晚期肝癌治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)研究

鄭寒蕊，占 美，徐△

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球有1 810萬例惡性腫瘤新發(fā)患 者及960萬例惡性腫瘤死亡患者。其中，肝癌是全球發(fā)病率居第6位和死亡率居第4位的惡性腫瘤，2018年新發(fā)患者84.1萬人，死亡78.2萬人[1]。原發(fā)性肝癌是最常見的肝癌，在歐洲、美國及中國的發(fā)病率呈上升趨勢，易復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，嚴(yán)重威脅患者健康，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。據(jù)報(bào)道，接受一線治療的晚期肝癌患者每月的平均醫(yī)療費(fèi)用為13 471美元，接受二線治療的肝癌患者每月的平均醫(yī)療費(fèi)用為11 768美元[4]。在我國12個(gè)省份的多中心回顧性調(diào)查顯示，Ⅳ期肝癌患者的日均診治費(fèi)用為1 092元，是困擾我國的重大公共問題[5]。利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)計(jì)算治療藥物的各種成本，根據(jù)所產(chǎn)出的效益/效用等評(píng)價(jià)治療藥物的經(jīng)濟(jì)性，尋求藥物安全性、有效性及經(jīng)濟(jì)性的平衡，有利于臨床醫(yī)師的治療決策，以及藥品費(fèi)用的控制和衛(wèi)生醫(yī)療資源的合理分配。本研究中查閱原發(fā)性肝癌治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)，綜述了近年來的研究進(jìn)展，為肝癌治療藥物的選擇提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，以及 Web of Science，PubMed，Embase 等數(shù)據(jù)庫，以“成本”“藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)”“肝癌”“cost-utility”“costeffectiveness”“l(fā)iver cancer”“hepatocellular carcinoma”等中/英文關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究；晚期肝細(xì)胞癌；化療藥物、靶向藥物、放射治療、最佳支持治療（BSC）間的比較。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述類；雷同或重復(fù)；不包含肝癌治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)；僅有摘要，全文不可獲取。

1.2 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)

納入18篇文獻(xiàn)，其中1篇為成本-效用研究，其余17篇均為成本-效果研究[7]。使用《藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告質(zhì)量評(píng)估指南》中的量表指標(biāo)[6]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果18篇文獻(xiàn)均完全符合，表明對(duì)臨床具有參考價(jià)值。詳見表1。

2 結(jié)果

2.1 研究藥物

晚期肝癌的治療藥物包括索拉非尼、侖伐替尼、FOLFOX4（奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶）、瑞戈非尼、卡博替尼及雷莫蘆單抗。共12篇文獻(xiàn)研究索拉非尼，比較了其與BSC、立體放射治療、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞的經(jīng)濟(jì)性。

2.2 研究方法

2.2.1 研究設(shè)計(jì)

多數(shù)研究是直接比較2種治療方案，而QIN等[7]和ZHANG等[8]基于ORIENTAL和EACHⅢ期臨床試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)，間接比較2種治療方案。不同臨床試驗(yàn)中納入的人群基線水平不同，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏倚。QIN等[7]的研究中，3名肝癌專家對(duì)2項(xiàng)臨床試驗(yàn)中患者的基線特征、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了盲法審查，認(rèn)為2項(xiàng)試驗(yàn)中納入患者的特征具有可比性。有14篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的臨床數(shù)據(jù)源于隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)。ZHANG等[11]和ELSISI等[15]的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的臨床數(shù)據(jù)來源于所在國家的回顧性研究，也有部分研究[13-14]采用醫(yī)療保險(xiǎn)的數(shù)據(jù)庫信息。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的最理想情況是采用前瞻性觀察研究，其可反映藥物的實(shí)際使用情況，但干擾因素多，開展較困難。目前，應(yīng)用最廣泛的是采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT），其設(shè)計(jì)嚴(yán)格，可信度高，但納入臨床試驗(yàn)的人群往往都是經(jīng)過高度篩選的，不一定能反映藥物的真實(shí)使用情況。雖然回顧性分析的外推性較好，但試驗(yàn)組和對(duì)照組間存在一定差異，會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏倚。

2.2.2 模型構(gòu)建及轉(zhuǎn)移概率[12]

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究運(yùn)用的模型包括Markov模型、決策樹模型和分區(qū)生存模型。最常用的是Markov模型，可建立患者的各種健康狀態(tài)，一般分為3個(gè)互斥的健康狀態(tài)（無疾病進(jìn)展、疾病進(jìn)展和死亡）模擬疾病的發(fā)展過程，也有少數(shù)研究者對(duì)Markov模型進(jìn)行細(xì)化，包括疾病合并不良反應(yīng)的健康狀態(tài)。與分區(qū)生存模型不同的是，Markov模型需計(jì)算各個(gè)健康狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率。靜態(tài)的Markov模型可根據(jù)疾病進(jìn)展或死亡的瞬時(shí)發(fā)生率調(diào)整計(jì)算出固定的轉(zhuǎn)移概率；動(dòng)態(tài)的Markov模型常使用Weibull參數(shù)模型擬合患者的生存曲線，得到隨時(shí)間變化而變化的轉(zhuǎn)移概率，更符合真實(shí)世界中疾病的發(fā)展情況，但在擬合生存曲線時(shí)可能會(huì)受到平臺(tái)期等的干擾，與患者實(shí)際的生存情況有一定差距。決策樹模型操作簡單，更適用于短期疾病的分析；分區(qū)生存模型可從患者的生存曲線外推生存情況，計(jì)算更簡單，但模型循環(huán)周期超過了患者的隨訪周期，仍需使用參數(shù)法模擬擬合生存曲線。產(chǎn)出的指標(biāo)均以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）或生存年（LYs）表示。

2.3 研究結(jié)果分析

2.3.1 肝癌一線治療藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

2項(xiàng)研究中，對(duì)比了FOLFOX4方案和索拉非尼對(duì)中國晚期肝癌患者的經(jīng)濟(jì)性。其中ZHANG等[8]的研究角度是中國社會(huì)，考慮到晚期肝癌患者的生存期較短，忽略了貼現(xiàn)率，成本計(jì)算包括直接成本及間接成本，忽略了交通費(fèi)用及護(hù)理費(fèi)用，間接成本包含患者因疾病造成的工資損失。QIN等[7]的研究分別從中國醫(yī)保和患者的角度出發(fā)，僅考慮了直接成本。2個(gè)研究中設(shè)定的患者WTP閾值均為3倍國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）。ZHANG等[8]研究顯示，索拉非尼對(duì)比FOLFOX4化療的增量成本-效果比（ICER）為934 801.57美元/QALY，遠(yuǎn)超過WTP閾值。QIN[7]等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX4方案比索拉非尼的成本更低，產(chǎn)出的QALYs更多，占有絕對(duì)優(yōu)勢。2項(xiàng)研究均說明FOLFOX4方案對(duì)中國肝癌患者更具有成本-效果。

表1 納入文獻(xiàn)的主要指標(biāo)及評(píng)價(jià)結(jié)果比較Tab.1 Comparison of main indexes and evaluation results of included literature

有6項(xiàng)研究比較了索拉非尼和BSC或安慰劑的成本-效果。2010年，CARR等[9]根據(jù)SHARP試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)美國肝癌患者接受索拉非尼與BSC的經(jīng)濟(jì)性，ICER為62473美元/LY，未超過WTP閾值，符合成本-效果。與PARIKH等[13]的研究結(jié)果相似，采用成本-效果的評(píng)價(jià)方法分析醫(yī)保數(shù)據(jù)庫中2007年至2009年接受索拉非尼治療的肝癌患者，得出ICER為84 250美元/LY，具有經(jīng)濟(jì)性。肝失代償期患者的ICER為224 914美元/LY，不具有經(jīng)濟(jì)性。CAMMà等[10]以意大利第三方支付的角度，比較全劑量（800 mg/d）索拉非尼、減量索拉非尼（400 mg/d）與BSC的成本-效果，得到ICER分別為69 344歐元/QALY，34 534歐元/QALY，表明患者接受減量索拉非尼治療具有成本-效果。ZHANG等[11]回顧性收集該醫(yī)院接受索拉非尼治療的94例肝癌患者的病歷資料，對(duì)比接受BSC的成本-效果，并按患者肝功能差異進(jìn)行亞組分析，結(jié)果Child-Pugh A級(jí)患者的總費(fèi)用和QALYs分別為20 643.06美元和0.48，Child-Pugh B級(jí)患者的總費(fèi)用和QALYs分別為15 844.33美元和0.28，均超過中國GDP 3倍，不具有經(jīng)濟(jì)性。ELSISI等[15]以埃及醫(yī)保系統(tǒng)的角度，證明索拉非尼對(duì)比BSC的ICER為286 776美元/QALY，超過WTP閾值。GUPTA等[16]從印度社會(huì)的角度出發(fā)，根據(jù)亞洲1項(xiàng)Ⅲ期臨床的研究數(shù)據(jù)，對(duì)索拉非尼和BSC進(jìn)行成本-效果分析，結(jié)果表明，ICER為7 861美元/QALY，同樣不具有成本-效果。

KOBAYASHI等[17]從日本醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的角度出發(fā)，討論樂伐替尼和索拉非尼的成本-效果。研究結(jié)果表明，樂伐替尼增加LYs和QALYs的同時(shí)，少花費(fèi)406.31日元，更具有經(jīng)濟(jì)性。另一項(xiàng)研究從加拿大醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的角度出發(fā)，采用決策樹分析，得到相同的結(jié)論，樂伐替尼和索拉非尼的QALYs相似，分別為1.153 QALYs和1.021 QALYs，但樂伐替尼的成本更低。

2.3.2 肝癌二線治療藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

有6項(xiàng)評(píng)價(jià)晚期肝癌二線治療藥物經(jīng)濟(jì)性的研究。PARIKH等[19]從美國醫(yī)療系統(tǒng)角度比較了肝癌患者使用瑞戈非尼和BSC的成本-效果，顯示瑞戈非尼增加0.18 QALYs，多花費(fèi)47 112美元，ICER為224 362美元/QALY。雖然QALYs略微增加，但花費(fèi)的成本較高，經(jīng)濟(jì)性差。瑞戈非尼的價(jià)格必須低于每粒67美元，才能在WTP閾值為100 000美元/QALY的情況下產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)性。PARIKH等[19]和 SHLOMAI等[20]對(duì)瑞戈非尼和BSC分別進(jìn)行了成本和效果的比較，與PARIKH等[19]研究的不同之處在于其建立的Markov模型中疾病各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率隨時(shí)間變化，更符合臨床實(shí)際，結(jié)論相似，即120 mg和160 mg的瑞戈非尼，ICER分別為201 797美元/QALY和268 506美元/QALY，不具有成本-效果。

LIAO等[21]分別從美國、英國和中國第三方支付方角度研究了卡博替尼和BSC 2種方案，結(jié)果ICER分別為833497美元/QALY，304177美元/QALY和156437美元/QALY，均超過了這些國家的WTP閾值，經(jīng)濟(jì)性差。若卡博替尼降價(jià)80%，在英國可獲得成本-效果優(yōu)勢；若降價(jià)85%，在美國和中國均可獲得成本-效果優(yōu)勢。SHLOMAI等[22]的研究顯示，患者每天服用1次60 mg的卡博替尼，ICER為 469 374美元/QALY，超過了WTP閾值。考慮到在臨床實(shí)際運(yùn)用中患者并非都是使用全劑量，若采用CELESTIAL試驗(yàn)里患者服用的中位劑量（36 mg卡博替尼），ICER為292 496美元/QALY，也超出 WTP閾值，不具有成本-效果。SOTOPEREZ-DE-CELIS等[23]選取美國醫(yī)保系統(tǒng)的視角，采用決策樹模型分析，卡博替尼可多獲得0.067 QALYs，其 ICER 為 1 040 675美元/QALY。當(dāng) WTP閾值為100 000美元/QALY時(shí)，卡博替尼需降價(jià)至每片50美元才符合成本-效果。ZHENG等[24]從美國第三方支付角度研究了索拉非尼治療進(jìn)展且甲胎蛋白超過400 ng/mL肝癌患者接受雷莫盧單抗或安慰劑的成本-效果。雷莫盧單抗費(fèi)用55 508.41美元，產(chǎn)生0.54 QALYs，其 ICER為 782 104.57美元 /QALY，超過了100 000美元/QALY的WTP閾值。

3 討論

晚期肝癌患者的預(yù)后極差。由于肝癌對(duì)化療藥物不敏感，易產(chǎn)生耐藥，索拉非尼是過去10年晚期肝癌的少數(shù)治療藥物之一。瑞戈非尼、卡博替尼的問世給晚期肝癌患者帶來了希望，但這類藥物的價(jià)格昂貴，臨床使用時(shí)產(chǎn)生了患者獲益與治療費(fèi)用的直接矛盾。本研究中檢索了近年晚期肝癌治療藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)，綜合評(píng)價(jià)了晚期肝癌治療藥物的經(jīng)濟(jì)性。共納入文獻(xiàn)18篇，其出發(fā)角度、計(jì)算成本的方式存在不同，但結(jié)果相似。在肝癌的一線治療藥物中，大多數(shù)研究結(jié)果顯示含索拉非尼治療方案的ICER都超過了患者WTP閾值，不具有成本-效果；與索拉非尼相比，樂伐替尼更具成本-效果。樂伐替尼是2018年在中國上市的新藥，暫未納入我國醫(yī)保目錄，應(yīng)用不廣泛，還缺乏大量臨床使用數(shù)據(jù)，缺乏真實(shí)世界中與索拉非尼的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。臨床應(yīng)用中，可能存在患者減量服用藥物或贈(zèng)藥等情況。因此，臨床醫(yī)師決策時(shí)還需考慮患者個(gè)體差異，可根據(jù)肝功能分級(jí)、是否合并病毒性肝炎等具體病情進(jìn)行個(gè)體化用藥。在肝癌的二線治療藥物中，雖然瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗可顯著延長患者的生存期，但其價(jià)格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大，與BSC相比，經(jīng)濟(jì)性較差。可見，肝癌的靶向治療藥物均花費(fèi)較大，但可通過降低價(jià)格，開展更多贈(zèng)藥項(xiàng)目或研發(fā)更多有效的藥物，提供具有成本-效果的藥物，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，優(yōu)化醫(yī)療資源的分配。

目前，晚期肝癌治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)還存在以下不足。1）數(shù)據(jù)無法反映真實(shí)世界狀況。大多數(shù)的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究是根據(jù)RCT中患者生存期、無疾病進(jìn)展期等數(shù)據(jù)來設(shè)定Markov模型參數(shù)，臨床試驗(yàn)中高度選擇的研究人群不一定能反映真實(shí)世界的數(shù)據(jù)。2）成本計(jì)算差異。晚期肝癌患者可能存在肝硬化、肝炎等疾病的治療費(fèi)用，有些研究并未納入。計(jì)算BSC組的成本時(shí)，由于個(gè)體差異較大，某些特異性的治療費(fèi)用也被忽略，成本偏低，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。3）患者的健康效用值多采用歐洲五維健康量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，衡量患者在疾病各個(gè)狀態(tài)的生活質(zhì)量，但部分研究并未考慮到化療藥物、靶向藥物所引起的不良反應(yīng)會(huì)降低患者的生活質(zhì)量等問題，忽略合并不良反應(yīng)狀態(tài)的健康效用值。目前，尚缺乏中國人群的健康效用值，以中國為角度的肝癌藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的健康效用值均來源于國外文獻(xiàn)，影響結(jié)果的可信度。

在以后的研究中，可借鑒已發(fā)表肝癌藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的評(píng)價(jià)方法，進(jìn)一步優(yōu)化評(píng)價(jià)模型，結(jié)合我國國情設(shè)定患者WTP閾值及健康效用值，開展高質(zhì)量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，彌補(bǔ)不足，提供更為合理、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物。