頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病的有效性與安全性的Meta分析

劉岳峰，胡建華，劉紅輝，廖國平，孫德貴

(常寧市中醫醫院，湖南 常寧 421500)

兒童患者住院治療的常見病種為急性細菌感染性疾病，主要包括社區獲得性肺炎(CAP)與皮膚和軟組織感染(SSSIs)[1]。如果不及時給予合理的治療，易引起較高病死率[2]。一些抗生素耐藥性細菌的出現，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，加大了選擇有效、安全抗菌藥物的難度[3]。近年來，萬古霉素、克林霉素和利奈唑成為兒童MRSA感染的主要治療藥物[4-5]。頭孢洛林是頭孢洛林酯的活性代謝產物，是一種新型第5代頭孢類抗菌藥物，于2010年10月29日經美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，其抗菌譜廣，對大多數革蘭陽性菌(含MRSA)和許多革蘭陰性菌敏感[6-11]。近年來，一些研究[12-14]對頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病(主要包括CAP和SSSIs)的臨床療效進行報道，但結論并不一致。關于頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病的臨床療效存在一定的爭議。因此，本研究擬通過Meta分析，比較頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

檢索以下電子數據庫：PubMed，EMBASE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，CBM，CNKI，檢索時間為2010年10月—2020年2月。以“ceftaroline”“infant”“youth”“teenager”“child”“children”“adolescent”“teenagers and teens”“頭孢洛林”“頭孢洛林酯”“兒童”“小兒”和“少年”等為檢索詞。根據初稿和綜述的索引目錄檢索，檢索文獻不受語言限制，但不包括以下研究類型：信件、摘要、會議概要。

1.2 納入與排除標準

納入標準：國內外于2010年10月—2020年2月發表的頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病的所有臨床隨機對照試驗(RCTs)；研究結局包括以下任一指標：臨床治愈率、臨床失敗率和治療期間不良事件(TEAE)發生率等。所有研究的納入均由2 名研究者獨立進行，存在意見分歧時由3 名研究者討論決定。排除標準：重復發表的研究或者不符合上述納入標準者。

1.3 評價方法

采用Cochrane偏倚風險評估工具，對納入的所有RCTs的治療進行評估。主要從隨機序列產生、隨機化隱藏、是否采用盲法、是否具有完整的隨訪、是否具有使用意向治療分析分配方案等幾個方面對納入的研究進行質量評價。

1.4 數據提取

從納入的研究中主要提取以下數據：第一作者、發表年份、發表類型、細菌感染性疾病類型、頭孢洛林治療方案、對照藥物治療方案、臨床治愈率、臨床失敗率和TEAE發生率等。主要結局指標為臨床治愈率、臨床失敗率和不良事件發生率等。

1.5 統計學方法

利用Review manager 5.0軟件進行分析。采用比值比(OR)及其95%置信區間(CI)為療效分析統計量，P≤0.05認為差異有統計學意義。對納入研究結果間的統計學異質性采用χ2檢驗，檢驗水平為α=0.10，同時采用I2對異質性進行定量分析，當P≥0.1和I2≤50%時，認為研究結果間統計學異質性較小。采用固定效應模型進行Meta分析，當P<0.1和I2>50%時，認為研究結果間統計學異質性較大。

2 結 果

2.1 納入文獻

共檢索到文獻198 篇，依據納入和排除標準，最終納入3 項隨機對照試驗[12-14]，共納入363 例患者。3 項隨機對照試驗[12-14]均報道了臨床治愈率、臨床失敗率和不良事件發生率等(見表1)。3 項隨機對照試驗[12-14]經過Cochrane偏倚風險評估工具評估，均具有較低的偏倚，具體的質量評價指標見圖1。

表1 納入文獻基本特征

Adequate squenece Generation為隨機序列的產生；Allocation concealment為分配方案隱藏；Bllinding為盲法；Incomplete outcome data addressed 為結果數據發表不完整；Free of selective reporting為無選擇性報告；Free of other bias為無其他偏倚

2.2 Meta分析結果

2.2.1 對臨床治愈率的影響

3項隨機對照試驗[12-14]均報道了頭孢洛林對兒童急性細菌感染性疾病的臨床治愈率的影響，共計340 例患者。頭孢洛林組的臨床治愈率與對照組相當，治療結束后(EOT)臨床治愈率為92.6%[OR=1.93，95%CI(0.88～4.25)，P=0.1，I2=0%]，隨訪期結束后(TOC)臨床治愈率為90.9%[OR=1.36，95%CI(0.64～2.91)，P=0.43，I2=14%](見圖2)，各研究之間進行異質性檢驗結果顯示異質性較小(I2=0%和I2=14%)，采用固定效應模型分析。

2.2.2 對臨床治療失敗率的影響

3項隨機對照試驗[12-14]均報道了頭孢洛林對兒童急性細菌感染性疾病的臨床治愈率的影響，共計340 例患者。頭孢洛林組的臨床治療失敗率與對照組相當，EOT臨床治療失敗率為4.1%[OR=0.62，95%CI(0.22～1.76)，P=0.37，I2=0%)，TOC臨床治療失敗率為4.5%[OR=0.68，95%CI(0.24～1.91)，P=0.46，I2=0%)(見圖3)，各研究之間進行異質性檢驗結果顯示有實質異質性(I2=0%)，采用固定效應模型分析。

Study or Subgroup為研究或分組；Odds Ratio為優勢率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M—H，Fixed，95%CI為M—H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

Study or Subgroup為研究或分組；Odds Ratio為優勢率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M—H，Fixed，95%CI為M—H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

2.2.3 對TEAE發生率的影響

3項隨機對照試驗[12-14]均報道了頭孢洛林對兒童急性細菌感染性疾病TEAE發生率的影響，共359 例患者。頭孢洛林組TEAE發生率與對照組相當[OR=0.81，95%CI(0.37～1.78)，P=0.60，I2=0%]，且輕度[OR=0.90，95%CI(0.54～1.51)，P=0.69，I2=6%]、中度[OR=1.02，95%CI(0.42～2.48)，P=0.96，I2=24%]和重度[OR=0.66，95%CI(0.19～2.27)，P=0.51，I2=0%]的TEAE發生率均與對照組相當(見圖4)，各研究之間進行異質性檢驗結果顯示存在異質性(I2=56%)，采用隨機效應模型分析。

2.2.4 對藥物相關性TEAE和藥物相關性嚴重TEAE發生率的影響

3項隨機對照試驗[12-14]均報道了頭孢洛林對兒童急性細菌感染性疾病的藥物相關性TEAE和藥物相關性嚴重TEAE發生率的影響，共計359 例。頭孢洛林組的藥物相關性TEAE發生率和藥物相關性嚴重TEAE發生率均與對照組相當[OR=0.98，95%CI(0.53～1.83)，P=0.96，I2=0%和OR=1.16，95%CI(0.34～3.96)，P=0.81，I2=22%](見圖5)，各研究之間進行異質性檢驗結果顯示無異質性(I2=0%)，采用固定效應模型分析。

tudy or Subgroup為研究或分組；Odds Ratio為優勢率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M—H，Random，95%CI為M—H法隨機效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

3 討 論

有研究[15]發現頭孢洛林治療各種肺炎(包括CAP、醫院獲得性肺炎、醫療保健相關性肺炎和呼吸機相關性肺炎等)的臨床有效率為81.2%。本Meta分析結果顯示頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病的臨床療效和安全性較好，與對照組相當；頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病的EOT臨床治愈率(92.6%)和TOC臨床治愈率(90.9%)與對照組的EOT臨床治愈率(87.6%)和TOC臨床治愈率(88.6%)相當；頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病的臨床失敗率在EOT和TOC時均小于5%，與對照組相當；頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病的TEAE發生率與對照組相當，且藥物相關性TEAE和藥物相關性嚴重TEAE發生率均與對照組相當。本Meta分析仍存在一定的局限性：第一，盡管頭孢洛林是一種具有廣譜抗菌的頭孢類藥物，但我們卻難以評估該藥物在體內和體外對一些耐藥菌的作用，例如MRSA和耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)，只有Korczowski等[14]的研究納入了頭孢洛林治療MRSA所致的CAP的臨床治愈率，而Blumer等[12]的研究僅納入了1 例MRSA所致的CAP，Cannavion等[13]的研究卻將MRSA所致的CAP患者剔除，因為該研究所使用的對照藥物為頭孢曲松。由此可見，我們還需要更多臨床研究對頭孢洛林治療MRSA等耐藥菌所致的急性細菌感染性疾病的臨床療效。第二，納入的臨床研究較少，僅有3 項，還有一些關于頭孢洛林治療遲發性敗血癥、腦膜炎和骨髓炎等兒童急性細菌感染性疾病的臨床研究仍在進行[16-18]，故未被納入，未來我們可以納入更多頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病的臨床研究，以充分證實其療效與安全性。第三，所納入研究中的兒童年齡分布廣泛，但未納入新生兒或免疫功能低下患者，易導致發表偏倚。第四，所納入的研究，均未對患者是否接觸過其他治療方法進行描述，無法排除其他治療方法對頭孢洛林療效的干擾。

Study or Subgroup為研究或分組；Odds Ratio為優勢率；Events為有效例數；Total為總例數；Weight為權重；M-H，Fixed，95%CI為M-H法固定效應模型95%可信區間；Total(95%CI)為95%可信區間；Total events為合計；Heterogeneity為異質性檢驗；Test for overall effect為總體效果檢驗

綜上所述，頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病的臨床療效和安全性較好，與對照組相當。未來需要更多高質量、全球性、多中心、大規模的RCTs來進一步研究頭孢洛林治療兒童急性細菌感染性疾病的有效性和安全性。