胃癌代謝酶的研究進展

楊巧紅，藍華全，李永勝，羅惠，蘇俊芳，肖珊珊，魏小勇

（1 廣州中醫藥大學基礎醫學院，廣東 廣州；2 暨南大學崇愛醫院，廣東 廣州；3 廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州）

0 引言

胃癌是常見的惡性消化道腫瘤之一，從Globocan2012報道，僅2012 年，全球新的胃癌病例近1 億，占發病總數的6.8%，病死率占總癌癥的8.8%。在中國，2015 年胃癌的發病率為15.8%，病死率為17.6%，在所有癌癥中排名第2 位。其發病與遺傳、飲食習慣、細菌感染等相關。腫瘤細胞對于生物合成途徑的偏好能夠為腫瘤細胞的快速增殖提供原料和能量[1]。雖然細胞代謝通路的改變為抗癌藥物的研發提供了眾多靶點，但許多代謝途徑在正常細胞中也極為重要，所以研究腫瘤細胞依賴的、在腫瘤細胞代謝中發揮關鍵作用的代謝酶意義重大。細胞代謝的改變越來越被認為是腫瘤細胞的特征之一，越來越多的胃癌研究重點聚焦于胃癌細胞代謝，本文從胃癌代謝酶出發綜述了胃癌的代謝研究。

1 細胞色素P450（cytochrome P450 proteins,CYP）

CYP 是人體藥物代謝主要酶，對多種內外源性物質代謝有催化作用，CYP2C19 是 CYP 眾多亞型中一種，CYP2C19 可激活前致癌物，且可提高致癌物基因決定的易感性，但機制尚不明確[2]。但對于胃癌，CYP2C19 酶對致癌物有清除作用，一旦其活性降低，不能及時清除體內致癌物，而使致癌物大量堆積，導致致癌物在體內濃度顯著增加且作用時間延長，使得機體胃癌發生率增加[3]。

2 非編碼小RNA(small non-coding RNA,snRNAs)

snRNAs 是一類不編碼蛋白質，直接在RNA 水平發揮生物學功能的一類RNA，長度小于50nt。目前對snRNAs 的功能研究主要集中在miRNAs 和piRNAs 上。snRNAs 在包括胃癌在內的多種腫瘤中存在異常表達，并且研究表明，這些小RNA 能夠以穩定形式分泌入血，可以耐受高溫、RNA 酶等極性條件，還易于檢出[3]，這些都為snRNAs用于胃癌的診斷提供了必要條件。已有研究通過大樣本的逐步驗證證實了snRNAs 作為腫瘤標記物的可行性[4-6]。

微RNA（mi RNA）是一類短和非編碼RNAs[7]，在調節癌細胞代謝重編程中起作用。miR-181b 負調節胃癌細胞中的糖酵解。miR-181b 模擬物的過表達降低了葡萄糖攝取和乳酸生成，同時增加了NCI-N87 和MGC80-3 細胞中的細胞ATP 水平。在分子水平上，miR-181b 通過靶向其3'非翻譯區直接抑制己糖激酶2 的表達水平，其是催化糖酵解的第一步的關鍵酶。此外，miR-181b 抑制細胞增殖和遷移，并在人類胃癌中急劇下調[8]。

3 磷酸甘油酸脫氫酶(phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH)

PHGDH 是催化絲氨酸合成的三步反應中的第一個關鍵酶，它催化糖酵解中間產物3-磷酸甘油酸生成3-磷酸羥基丙酮酸，將糖酵解中間產物引入絲氨酸生物合成途徑[9,10]。絲氨酸生物合成途徑的激活能夠為細胞帶來多種代謝優勢。它不僅為谷胱甘肽、核苷酸和脂質等生物大分子的合成提供原料，還能夠促進谷氨酸轉化為α－酮戊二酸，幫助細胞在能量缺乏的條件下分解谷氨酸提供能量[11,12]。

有研究采用免疫組織化學法檢測了75 例配對的胃癌和癌旁組織中的 PHGDH 蛋白水平，發現胃癌組織中 PHGDH 蛋白表達水平較癌旁正常胃黏膜組織高。細胞增殖和克隆形成實驗結果發現，在PHGDH 基因沉默后，胃癌細胞 BGC823 的增殖速度較空白對照組和陰性對照組明顯減慢，并且其克隆形成能力顯著減弱，這說明PHGDH的基因沉默可以抑制胃癌細胞BGC823 的增殖和克隆形成能力[13]。

4 3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A 還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaric acid coenzyme A reductase,HMGCR)

代謝分布的改變是癌細胞的標志之一。用于合成膽固醇的抑制劑他汀類藥物已經顯示出對胃癌細胞的抗癌作用。胃癌組織中HMGCR 的表達增加。HMGCR 的過表達促進胃癌細胞的生長和遷移，抑制HMGCR 的表達會抑制胃癌細胞的生長，遷移和腫瘤發生。在進一步的分子機制研究中，HMGCR 顯示激活Hedgehog/ Gli1 信號并促進Gli1 靶基因的表達。HMGCR 在胃癌中對抗腫瘤有促進作用，HMGCR 有希望作為胃癌新的治療靶點[14]。

5 線粒體乙?；?（sirtuins，SIRT3）

SIRT3 是哺乳動物細胞線粒體中關鍵的NAD +依賴性蛋白脫乙酰酶，其作用是通過調節線粒體代謝體內平衡來預防細胞衰老和轉化。Kim 等報道SIRT3 是一個關鍵的線粒體蛋白，缺乏SIRT3 表達與線粒體DNA 損傷和衰老的增加有關，并且增加了Ras 誘導的細胞轉化和SIRT3介導的MnSOD 活化對線粒體內環境穩定的潛力[15,16]。目前SIRT3 也被發現在胃癌細胞中表達，與正常胃上皮細胞相比，胃癌細胞中SIRT3 的表達升高。SIRT3 的過表達會促進細胞增殖，增強ATP 產生，葡萄糖攝取，糖原形成，MnSOD 活性增強和乳酸生成，同時這些都被SIRT3 敲低抑制，這表明SIRT3 在重組胃癌細胞生物能量中起重要作用。另外在胃癌細胞中，SIRT3 與LDHA 相互作用和脫乙酰化，導致LDHA 活性升高;SIRT3 過表達導致增加的細胞ATP 產生和MnSOD 活性與減少細胞ROS 水平[17]。

總之，盡管SIRT3 具有良好的線粒體穩態抗細胞衰老和轉化的特征，但SIRT3 在腫瘤細胞中的表達與胃癌細胞的增殖和侵襲性生長有關。SIRT3 相互作用并激活LDHA，導致糖酵解和ATP 產生增加，線粒體抗氧化劑MnSOD 活性增加和細胞內ROS 水平降低。因此，SIRT3的生長刺激功能證明了用SIRT3 表達治療胃癌的潛在目標[18]。