造影劑誘導的急性腎損傷水化治療策略研究進展

石 瑞，徐建萍

1.山西醫科大學護理學院，山西030001；2.山西省人民醫院

隨著造影劑在影像診療和血管介入技術中應用越來越廣泛，造影劑誘導的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）發病率不斷增高。CI-AKI又稱造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN），是造影劑血管內給藥的重要并發癥，已成為醫院獲得性急性腎損傷的第3 位原因[1]。普通病人CI-AKI 發生率為1%～2%；合并冠心病、糖尿病、慢性腎臟疾病病人CI-AKI 發病率為20%～30%[2]。CI-AKI 的發生增加病人腎衰竭、血液透析、院內死亡風險[3-4]，同時病人遠期慢性腎臟疾病發生率和死亡率增加[5]。目前，CI-AKI 尚無明確的治療方案和早期風險預測指標，預防仍是基礎。臨床推薦對使用造影劑的病人進行風險評估、停用腎毒性藥物、進行水化治療、使用預防性藥物、腎臟替代治療等[6-7]。其中，水化治療是使用最早且被廣泛接受的可有效預防CI-AKI 發生的方法，但我國水化治療利用率較低，僅為46.1%[8]。現就近年來水化治療研究進展進行綜述，為提高水化治療利用率與質量提供參考。

1 水化治療作用機制

CI-AKI 發病機制尚不明確，仍在探索中，王金艷等[9]研究顯示，造影劑的直接毒性造成腎小管損傷、活性氧的產生和腎髓質缺血、缺氧等。水化治療方案主要為增加血容量，稀釋造影劑濃度，減輕對腎小管直接毒性[10-11]；抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活和抗利尿激素產生，增加尿量，加速造影劑排泄，減少腎小管上皮細胞暴露于造影劑的時間；增加血管舒張因子合成等神經體液調節。除了上述原因，不同水化治療方案中應用碳酸氫鈉和N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC），碳酸氫鈉對腎小管濾出液有堿化作用，減輕過氧化物和氧自由基對腎的損傷[12]。NAC 作用機制可能是抗氧化、血管舒張、清除氧自由基等[13]。

2 水化治療方式應用現狀

常用的3 種水化治療方式包括口服水化治療、靜脈水化治療及二者結合，靜脈水化治療聯合口服水化治療是目前臨床普遍應用的方式。靜脈水化治療應建立靜脈液路，嚴格遵醫囑進行；口服水化治療簡單、易于接受，但受病人依從性影響。靜脈水化治療和口服水化治療各有利弊，碘對比劑使用指南（第2 版）推薦[14]根據碘對比劑不同給藥途徑選擇水化治療方式，動脈內用藥者提倡口服和靜脈水化治療相結合，靜脈內用藥者采用口服水化治療方式。

2.1 靜脈水化治療方式 靜脈水化治療是CI-AKI 的主要預防措施[15]。研究顯示，與不進行水化治療相比，靜脈水化治療使ST 段抬高型心肌梗死病人初次經皮冠狀動脈治療手術中CI-AKI 發生率降低42%[16]。薈萃分析顯示，靜脈水化治療可有效預防CI-AKI 發生[17]。但一項非劣性、開放標簽的隨機對照試驗顯示，靜脈水化治療組與對照組CI-AKI 的發生率差異無統計學意義，且靜脈水化治療組5.5%病人出現水化治療相關副作用[18]。該研究提出，靜脈水化治療可能沒有臨床獲益，反而增加了臨床費用和護理負擔，研究結果對靜脈水化治療的預防作用提出了質疑，但因研究對象為擇期造影病人、CT 檢查者占3/4、注冊人數不足等局限性，其研究結論推廣性有待商榷。

2.2 口服水化治療方式 口服補液因依從性高、安全、易于管理、節約醫療資源、提高病人舒適度等優點而被臨床廣泛應用[10]。研究顯示，靜脈和口服水化治療均可預防PCI 術后心功能不全病人CI-AKI 發生，但心功能3 級病人口服水化治療更安全[19]。薈萃分析顯示，接受冠狀動脈造影或介入治療的腎功能正常或輕中度腎功能不全病人中，口服水化治療與靜脈水化治療預防CI-AKI 具有同樣效果，且推薦口服和靜脈補液相結合是最佳預防策略[20]。歐洲指南推薦冠狀動脈造影及冠狀動脈CT 檢查病人充分水化治療，但不推薦口服水化治療作為唯一預防措施[21]。

3 水化治療液選擇標準

水化治療液的研究主要集中于等滲氯化鈉、碳酸氫鈉、NAC。等滲氯化鈉是臨床最常用的水化治療溶液，探討CI-AKI 最佳預防策略的一項貝葉斯網狀薈萃分析[22]，共納入49 項隨機對照研究，研究結果顯示氯化鈉溶液使用率最高，但不建議使用氯化鈉水化治療作為單獨預防策略。2004 年一項研究首次表明，碳酸氫鈉預防CI-AKI 比氯化鈉更有效[23]。之后進行的碳酸氫鈉和氯化鈉溶液比較研究顯示，結果存在偏差，一些研究表明碳酸氫鈉比氯化鈉溶液更有效，而部分研究顯示二者無差異[24-25]。歐洲泌尿生殖放射學會（ESUR）造影劑安全委員會（CMSC）更新預防CI-AKI的指南[26]推薦：使用預防性水化治療來降低高危病人CI-AKI 發生而且靜脈內使用生理鹽水和碳酸氫鈉在水化治療中具有同樣效果。NAC 因價格便宜、耐受性好被用于預防CI-AKI，靜脈內使用比口服不良反應和成本更高。對于口服NAC 預防作用存在爭議，多中心、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，口服NAC 不能降低CI-AKI 風 險[27]。評 估 口 服NAC 預 防CI-AKI 薈 萃 分析[28]顯示，與單獨氯化鈉水化治療相比，口服NAC 和氯化鈉聯合水化治療未見更優效果。關于碳酸氫鈉和NAC 聯合預防研究顯示，二者聯合使用在預防心導管術和PCI 術后CI-AKI 的作用并不優于單獨使用[29]。PRESERVE 試驗是比較高風險病人中靜脈輸注等滲碳酸氫鈉與等滲鹽水，口服NAC 與安慰劑的多中心隨機對照試驗，結果顯示，口服NAC 或靜脈輸注碳酸氫鈉效果并不優于單獨應用等滲鹽水水化治療[30]。接受PCI 術 病 人CI-AKI 的 風 險 較 高，PRESERVE 試 驗 亞組分析推薦在接受PCI 合并慢性腎病病人中，等滲鹽水水化治療作為預防CI-AKI 的護理標準[31]。目前，最佳水化治療液的選擇標準尚未建立，仍在不斷探索中。

4 水化治療方案的制定與優化

水化治療策略的難點是水化治療過度容易誘發肺水腫、心力衰竭，水化治療不足會增加腎損傷風險。已報告文獻中不同水化治療方案應用不同輸液速度。使用生理鹽水水化治療時，大多數研究報道，在手術前1～12 h輸注，輸注速度1～3 mL/(kg·h)，持續到術后6 h，輸注速度1 mL/(kg·h)。碳酸氫鈉溶液常用方案是在手術前1 h 輸注，輸注速度為3 mL/(kg·h)，手術后6 h為1 mL/(kg·h)。對于有心力衰竭或瓣膜疾病病人，應降低速度0.5～1.0 mL/(kg·h)[32]。歐洲心肌血管重建指南[21]推薦行冠脈造影或冠脈CT 檢查合并中重度慢性腎病病人術前12 h～術后24 h 以1 mL/(kg·h)速度等滲鹽水水化治療。當左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)＜35% 或紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）分級＞2 級時調整速度為0.5 mL/(kg·h)。理想的水化治療速度和持續時間目前還不清楚，而指導補液理念的提出是根據某種指標來調整補液速度和時間。優化的水化治療方案將指導補液用于臨床，研究中使用的指標為中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）、左心室舒張末壓力（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）、尿流率（urine flow rate，UFR）等。

4.1 中心靜脈壓 有研究顯示，CVP 引導的水化治療使CI-AKI 發生率降至15.9%，重大臨床不良事件減少59%[33]。研究證實，利用CVP 指導水化治療在慢性腎病和慢性心力衰竭病人中的積極作用。

4.2 左心室舒張末壓力 LVEDP 在左心導管術中常規測定，是CI-AKI 的獨立預測指標[34]。一項隨機對照試驗結果顯示，LVEDP 指導的水化治療操作安全且可降低CI-AKI 發生率（6.7%）和6 個月內不良臨床事件的發生率（3.1%）[35]。另有研究顯示，PCI 手術病人LVEDP14.5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）是降低CI-AKI 最理想值。在PCI 手術病人水化治療過程中監測LVEDP 可以降低CI-AKI 發生率并預防肺水腫[36]。在中國進行的ATTEMPT 臨床試驗[37]，評估LVEDP 指導下水化治療對CI-AKI 發生和其他重要臨床結局的影響，旨在為接受PCI 治療的ST 段抬高型心肌梗死病人提供最佳水化治療策略。

4.3 尿流率 維持高尿流率的液體置換體系（Renal-Guard 系統）[38]可連續測量病人尿量，并用相匹配速率進行水化治療液量管理，監測4 h，尿量＞300 mL/h，同時調節氯化鈉和呋塞米劑量。REMEDIAL Ⅱ試驗[39]和MYTHOS 試驗[40]研究均顯示，使用RenalGuard系統預防CI-AKI 的發生安全、有效。推薦預防CI-AKI 的高危病人，術中尿流率≥450 mL/h[41]。薈萃分析顯示，Renal Guard 系統不僅可以降低CI-AKI 發生，而且可以降低病人腎臟替代治療需求[42]。上述研究中使用不同臨床標志物指導水化治療，CVP 和Renal Guard 系統監測均屬于有創操作，CVP 可實時監測，但僅適用危重病人，且會增加導管感染風險。Renal-Guard 系統儀器較為昂貴，其有效性和安全性尚未在中國病人中得到證實。CVP 和LVEDP 均為血流動力學指標指導水化治療管理，LVEDP 監測只能術中測得，無法延續到術后實時指導水化治療。近年來，有研究將生物電阻抗矢量分析裝置[43]、腎阻力指數[44]用于指導臨床水化治療，但試驗均在小范圍開展，臨床普適性差。而高流量水化治療已成為水化治療研究的新靶點，已開展的一項全國多中心、前瞻性隨機對照研究（TIME/TIMING）[6],目的是評價高危慢性腎病病人快速短時間水化治療、長時間水化治療及口服水化治療的有效性及安全性，旨在為高危病人PCI 術后水化治療策略的選擇提供臨床證據支持。

5 中藥水化治療方案

近幾年臨床研究顯示，中藥水化治療具有清熱解毒、活血化瘀及補腎益氣等作用，對CI-AKI 防治具有積極效果[45]。中藥注射劑（丹紅注射液、腎康注射液、丹參川芎注射液、大株紅景天注射液）、經典方劑（補腎血方、尿毒清顆粒）、中藥及中藥提取物（黃芩苷、雷公藤總甙、冬蟲夏草、川芎嗪、茯苓、茯苓皮、豬苓和澤瀉的提取物）均被證實可降低CI-AKI 發生率。目前，中藥水化治療防治研究已由經典方劑向中藥提取物的靶向防治發展。

6 小結

使用造影劑后接受水化治療病人逐漸增加[8]。目前尚無指南對水化治療策略進行系統闡釋，不同水化治療方案在干預時間、速度、方式、劑量、水化治療液種類等方面均存在差異。水化治療具體實施方案多來源于臨床經驗，沒有固定的標準與規范，其有效性缺乏高質量臨床證據的支持。由于實施水化治療策略存在風險，對于不同疾病病人特別是慢性腎臟疾病和心力衰竭病人，應全面評估風險，結合專業判斷、病人實際病情，采取精細化、個性化水化治療方案。已研究的監測指標由于各自存在的缺點尚未廣泛應用到臨床，仍需進一步探索靈敏、無創、便捷、可實時監測的指標來指導水化治療策略。因此，今后應開展多中心、大樣本、隨機對照試驗為水化治療方案的選擇提供循證醫學證據，并推進證據向臨床轉化。此外，應盡快制定為預防CI-AKI 實施水化治療策略的臨床實踐指南，以指導臨床水化治療方案更科學、有效地實施，使病人接受造影劑治療中盡量避免腎損傷，改善不良預后，以期望提高病人遠期生活質量和生存率。