重復經顱磁刺激治療失眠癥的研究進展

陳曉霞，郭毅

（暨南大學第二臨床醫學院/深圳市人民醫院，廣東 深圳 518020）

0 引言

失眠癥是臨床常見的疾病，是指患者由于睡眠或入睡困難而使得睡眠時間減少、質量減低，使得其無法發揮滿足人體體能恢復及正常生理的需求，最終對其社會功能造成影響[1]。失眠癥的治療可分成非藥物與藥物兩種手段。藥物治療的短期療效已被臨床試驗證實，但是長期應用仍需要承擔藥物不良反應、成癮性、停藥后復發或加重等潛在風險。所以，探索一種安全有效的治療方法顯得尤為重要[2-3]。

重復經顱磁刺激( Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)是一種新的電生理技術，現被廣泛用于治療抑郁癥、強迫癥、帕金森病、老年癡呆、偏頭痛等疾病。高頻率重復經顱磁刺激能夠對神經元活動起到易化效果，能夠增加大腦皮質興奮性[4]。而低頻率重復經顱磁刺激則能夠對神經元活動起到抑制效果，可降低大腦皮質興奮性。rTMS通過改變其刺激頻率，通過增加或減少頻率能夠平衡達到抑制及興奮功能，進而對疾病起到治療效果。rTMS 對局部神經進行刺激能夠利用神經網絡的互相作用及聯系影響遠隔部位功能，同時當停止后，其造成的生物學效應仍會持續一定時間，能夠對神經網絡功能及結構起到重塑效果，可用于改善失眠癥患者的睡眠情況[5-6]。本文將失眠癥的發病機制、rTMS治療失眠癥的療效及其機制進行綜述。

1 失眠癥的發病機制

失眠癥目前較被認可的發病機制為過度覺醒學說，主要包括以下三個方面：①軀體過度覺醒：與健康受試者（Healthy Control，HC）相比，失眠患者在睡眠和清醒時全腦代謝均增高。此外，從清醒到NREM睡眠期，失眠患者在上升的網狀激活系統、杏仁核、丘腦等的代謝下降幅度均較小，這表明一般覺醒系統和情緒調節系統活動增加[1]。與HC相比，失眠患者在睡眠所有階段心率增快，頻譜分析顯示心率變異率的低頻功率（交感神經激活）顯著增加，高頻功率（副交感神經激活）下降[2]。與 HC相比，嚴重慢性失眠患者夜間血漿皮質醇分泌明顯升高，且夜間皮質醇與患者的覺醒次數相關，這些結果表明失眠患者的HPA（下丘腦-垂體-腎上腺）不正常[3]。②認知過度覺醒：一些研究者強調了認知過度覺醒在失眠癥中的重要作用，與睡眠良好的人相比，失眠的人表現出更多的適應不良、焦慮、沮喪和擔心。 研究發現認知過度覺醒是失眠者的特征，且證明失眠患者夜間認知活動較睡眠良好的人更高[4]。③皮層過度覺醒：研究發現，失眠患者的σ，β-1和β-2的功率在NREM2睡眠期與HC相比顯著增加，其認為失眠患者β范圍內升高的功率值可以作為睡眠期間皮質覺醒增加的指標。有報道，在NREM睡眠期間，失眠患者的β活性增加，且失眠患者的高頻活動僅限于β-1、β-2和γ（14-45 Hz），與睡眠感呈負相關。一項研究表明，失眠患者的β活性在認知行為療法治療8周后顯著降低，相對β功效降低至治療前的82%。這些差異與過度覺醒和難以抑制的皮質覺醒一致。

2 rTMS治療失眠癥的應用研究

2.1 rTMS治療原發性失眠的應用研究。Feng等[5]將32眠原發性失眠患者進行連續10天的雙側DLPFC的低頻rTMS治療，rTMS治療后，PSQI評分較治療前明顯降低，血清BDNF和GABA的濃度顯著增高，MEP波幅明顯降低，說明rTMS可能通過增加腦中BDNF和GABA的水平并降低皮層興奮性來使其睡眠情況得到改善。相關學者開展對比研究[6]，選取了120例對象，均為原發性失眠患者，分成三組后分別給予心理治療、藥物治療及重復經顱磁刺激治療，測評了三組患者治療前、后的睡眠情況及相關指標，其結果顯示，接受重復經顱磁刺激治療組別的患者的睡眠質量、HPA、復發率、Ⅲ期睡眠與血清皮質醇的改善效果均更為理想。其說明重復經顱磁刺激治療失眠癥的有效性。

2.2 rTMS治療繼發性失眠的應用研究。陳烏蘭[7]將重復經顱磁刺激應用于焦慮癥合并失眠的患者，其研究結果表明利用rTMS進行治療能夠使失眠癥患者大腦皮質神經元膜電位發生改變，據此能夠對神經電活動及腦代謝的誘導電流進行影響，最終對患者的神經生理活動與腦代謝造成影響，能夠使運動皮層興奮性增加，使患者的負面情緒緩解，能夠使其焦慮程度減輕，其睡眠質量提高。馬軍旗[8]等將 108 例抑郁伴失眠的老年患者隨機均分成兩組：兩組患者均接受帕羅西汀與唑吡坦聯合治療，觀察組則增加了重復經顱磁刺激。其研究表明以常規治療為基礎使用重復經顱磁刺激進行治療能夠使失眠癥患者的失眠癥狀及抑郁癥狀緩解，其原因可能為抑郁藥物所起到的安眠及鎮靜效果不理想，一些藥物在初期治療時甚至會使患者的煩躁及失眠情況加重，重復經顱磁刺激屬于物理療法，能夠避免出現上述情況，將其與藥物治療同時使用能夠起到互補作用，治療效果更佳。相關研究結果顯示[9]，對帕金森病伴失眠癥患者使用重復經顱磁刺激治療，治療3周后，患者的睡眠質量指數比治療前顯著降低。

3 rTMS治療失眠癥的可能機制

rTMS治療失眠癥存在以下幾種可能的機制：①神經生理學機制：低頻rTMS通過超極化皮層神經細胞，抑制大腦皮層的過度興奮狀態，直接降低皮層興奮性[10-12]。研究表明TMS作用于大腦皮層可以穩定地觸發慢波，這些慢波在各個方面都類似于自發睡眠的慢波和K-復合波，促進睡眠期間振蕩的形成。目前認為原發性失眠患者有過度興奮狀態，能夠使患者覺醒水平過度情況減少，進而使其日間功能及睡眠質量得到改善。②神經化學機制：低頻rTMS刺激DLPFC，從而增加松果體褪黑素的分泌，同時能夠使去甲腎上腺素及腦血清素濃度增加。這些物質對生理功能及睡眠周期的正常維持有著極大幫助[13-14]。③神經再生機制：重復磁場刺激作用于小鼠內嗅海馬切片培養組織時，與非刺激培養相比，rMS可以在神經元的不同樹突區域上影響突觸可塑性。低頻率重復經顱磁刺激有利于海馬神經再生并可起到修復效果，從而減輕海馬損傷，改善慢性失眠。