晚期尿路上皮癌免疫治療的研究進展

菅天琦，劉致中

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010110；2.內蒙古包鋼醫院，內蒙古 包頭 014010）

0 引言

尿路上皮癌（urothelial cancer，UC）是泌尿生殖系統常見的惡性腫瘤，全世界每年有近50萬人被確診為UC[1]。UC包括腎盂、輸尿管和膀胱惡性腫瘤，但90%以上的UC發生在下尿路，主要以膀胱尿路上皮癌為主。大約有70%～75%的患者在確診時是非肌層浸潤性膀胱癌，而超過25%的患者是肌層浸潤性膀胱癌或已有遠處轉移的膀胱癌[2]。晚期或mUC患者的預后一般較差，其中位生存期約為15個月[3]。自上個世紀90年代初以來，以順鉑為基礎的聯合化療方案已經成為mUC的標準治療方案。但對于那些體力狀況評分較高、腎臟功能較差、患有嚴重心腦血管疾病的患者來說，并不能使用基于順鉑的聯合化療。近年來，免疫檢查點抑制劑已成為以鉑類為基礎的聯合化療后mUC的可選擇治療方案。

隨著人們對免疫系統的進一步認識，癌癥患者的免疫治療范圍已經大大拓寬，免疫檢查點抑制劑用于多種腫瘤的療效已經逐步得到認可。免疫治療的目的是通過增強宿主免疫細胞與腫瘤細胞之間的相互作用來消除腫瘤細胞。免疫治療的臨床應用包括通過外源性細胞因子來增強免疫反應，接種腫瘤相關的抗原疫苗，以及激活免疫檢查點分子表面蛋白上的靶向抗體等。目前普遍認為，阻斷PD-1/PD-L1通路，成功獲得抗腫瘤免疫應答的必要條件是重新激活并克隆、增殖腫瘤微環境中的抗原刺激過的T 細胞。抗原提呈細胞成功加工、呈遞腫瘤相關抗原肽，并經MHC I/II分子途徑將抗原肽/MHC-復合物呈遞給CD8+T細胞。T細胞完全活化后，腫瘤特異性CD8+T細胞分化成效應T細胞，進行克隆、擴增，在腫瘤微環境中，通過釋放細胞溶解效應分子殺傷腫瘤細胞。目前，Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、Nivolumab和Avelumab等5種免疫檢查點抑制劑被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準用于治療mUC。

1 Pembrolizumab

Pembrolizumab是一種抗PD-1的單克隆抗體。在Keynote-045 III期臨床研究中[4]，共納入542名患者隨機接受Pembrolizumab治療，每3周使用200 mg進行靜脈輸注，與只接受化療的患者做對照研究。Keynote-045旨在檢測整個隊列中生存期和無進展生存期的差異。盡管對照組與pembrolizumab組相比，中位無進展生存期(3.3個月 vs 2.1個月)更長，但使用pembrolizumab治療的中位生存期要高于對照組(10.3個月 vs 7.4個月；P=0.01)。根據Keynote-052 II期臨床研究的結果，Pembrolizumab被FDA批準用于不適合鉑類聯合化療的局部晚期或mUC的一線治療。根據2019年公布的臨床研究的結果顯示[5]，在納入臨床研究的370名患者中，總體緩解率（overall response rate，ORR）為28.6%，其中有9%的患者在11.4個月的中位隨訪時間內獲得完全緩解（Complete Remission，CR）。PD-L1聯合陽性評分（combined positive score，CPS）≥10的患者的ORR高于CPS＜10的患者(分別為47.3%和20.3%)。中位緩解持續時間（duration of response，DoR）為30.1個月，67%和52%的應答者分別將應答維持在12個月和24個月。總體人群的中位總生存期（Overall Survival，OS）為11.3個月，PD-L1陽性患者為18.5個月。

2 Atezolizumab

根據IMvigor210 II期臨床研究隊列1的結果，Atezolizumab被FDA批準用于以鉑類為基礎聯合化療后進展的晚期尿路上皮癌的一線治療[6]。在這項研究中，共納入119名局部晚期或mUC患者進行Atezolizumab治療。這項研究的總體緩解率為23.9%，約9%的患者在17.2個月的中位隨訪期內獲得CR。雖然IC2/3亞組的應答略有增加，但20%的IC0亞組的患者也有應答。整個人群的中位OS為15.9個月，IC2/3患者為12.3個月，IC0/1患者為19.1個月，但這些數據沒有統計學差異。納入研究的所有患者的12個月生存率為57%。

3 Durvalumab

Durvalumab是一種抗PD-L1的單克隆抗體，根據一項針對mUC患者中使用Durvalumab進行治療的I/II期臨床試驗結果，FDA在2017年批準了Durvalumab可用于治療mUC患者。該項研究[7]納入了191位經組織學或細胞學確診的局部晚期/mUC的成年患者，以每2周10 mg/kg的劑量進行靜脈滴注，時間長達12個月或病情進展需開始另一種抗癌治療或產生了患者不能耐受的毒性作用。在整個納入研究的人群中，ORR為17.8%。無論程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）表達如何，可以觀察到PD-L1高表達的ORR為27.6%[95%CI，19.0%～37.5%]，低表達或陰性的患者的ORR為5.1%[95%CI，1.4%～12.5%]。中位無進展生存期為1.5個月，總生存期為18.2個月。

4 Nivolumab

Nivolumab是一種能阻斷人類PD-1受體的人免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，FDA在2017年批準了Durvalumab可用于治療mUC患者。在一項多中心、II期、單臂研究中[8]，共納入來自11個國家/地區63個中心的270名成年患者，以每2周3 mg/kg的劑量進行靜脈滴注，最終對265名患者進行評估。結果發現在265名患者中，總體生存期的中位隨訪時間為7個月，實現了客觀緩解的患者有52例（19.6%，95%CI 15.0～24.9）。在81例PD-L1表達≥5%的患者中，有23例患者（28.4%，95%CI 18.9-39.5）達到了客觀緩解，PD-L1表達≥1%的122例患者中有29例（23.8%，95%CI 16.5-32.3）達到了客觀緩解，PD-L1表達＜1%的143例患者中有23例（16.1%，95%CI 10.5-23.1）達到了客觀緩解。

5 Avelumab

Avelumab是一種能阻斷程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的人免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，FDA在2017年批準了Durvalumab可用于治療mUC患者。在一項編號為NCT01772004的臨床研究中[9]，共納入了來自美國、歐洲和亞洲的80個癌癥治療中心或醫院的18歲及18歲以上經組織學或細胞學確診的局部晚期或mUC的249例患者，每2周以10 mg/kg的劑量進行靜脈輸注，在161名接受至少6個月隨訪的以鉑類為基礎進行聯合化療無效后接受Avelumab治療的患者中，有9例患者達到完全緩解（6%），18例患者達到部分緩解（11%），總體緩解率為（17%；95%CI 11-24）。

6 展望

上述的Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、Nivolumab和Avelumab等免疫檢查點抑制劑已被批準用于治療尿路上皮癌，但目前這些藥物只在美國上市，而我國目前只有替雷利珠單抗于2020年4月10日獲得國家藥品監督管理局批準用于治療接受含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性PD-L1高表達的UC患者。免疫檢查點抑制劑的開發和研究拓寬了mUC患者當代治療可選擇的方案。雖然多款免疫藥物的大型臨床研究均未達到研究終點，但根據目前公布的數據來看，免疫治療對mUC患者的療效還是比較可觀的。在未來免疫藥物的選擇可能會取決于一些正在研究的生物標志物：PD-L1、腫瘤新生抗原、腫瘤突變負荷、分子亞型以及干擾素-γ信號等[10-12]，同時還要根據用藥劑量、用藥成本等因素來選擇。免疫治療在UC治療中的應用是多種多樣的，未來的臨床試驗應該為患者提供更廣泛和更好的治療選擇。