子宮內膜增殖癥的診療研究進展

莫曉晨

（廣西賓陽縣人民醫院 婦產科，廣西 南寧 530400）

1 定義及分型

子宮內膜增殖癥屬于是子宮內膜腺體增生和（或）腺體間質比例增加的子宮內膜增生性疾病。內膜增生的分類在國內外尚不統一[1]。中國一直采用的是2003年修正版的WHO分類，以內膜增生疾病程度分為增生內膜、簡單增生、復雜增生、不典型增生。隨著科學的不斷進步，對子宮內膜增生病患的診治和預后因增生的不典型與無不典型造成較大差異，因此2014年修訂版的WHO根據子宮內膜增生中細胞是否不典型分為：子宮內膜增生不伴不典型增生（EH）；子宮內膜不典型增生（AH）[2]。依據子宮內膜上皮內瘤樣變（EIN）分為：良性子宮內膜增生（BH/EH）；子宮內膜內皮瘤樣變（EIN）與子宮內膜不典型增生相符；內膜腺癌（ECa）。

EH是由于腺體結構大小、形態的不規則變化、腺體/間質比值升高，且子宮內膜增生細胞無不典型變化導致的，有1%～3%風險發展成分化良好的子宮內膜癌。AH是因子宮內膜過度增生其腺體內細胞存在異型性，不過尚無明確浸潤證據。多發病于50～54歲，子宮內膜不典型增生患者中約有25%～40%同時患有子宮內膜癌[3]。在AH/EIN患者中約有1/4～1/3病患確診后1年內或馬上實施子宮全切手術的時候均發現有子宮內膜癌，且AH患者發生ECa的長期風險提高至14～45倍[4]。

2 發病機制

子宮內膜增殖癥病因尚未闡明，普遍認為與長期雌激素刺激、缺乏孕激素拮抗有關，因為體內的內、外源性雌激素的持續作用，缺乏孕激素拮抗，子宮內膜難以從增殖期轉化為分泌期，從而引起子宮內膜增生異常。子宮內膜增生的高危因素包括：①育齡期婦女患有多囊卵巢綜合征等疾病多是由于長時間不排卵或少排卵導致；②肥胖：體內多余脂肪轉化成雌激素，長期刺激子宮內膜而誘發；③高血壓、糖尿病；④雌孕激素分泌紊亂（月經不調）；⑤長期服用/過度補充雌激素的婦女；⑥長期服用他莫昔酚的婦女，乳腺癌術后長期使用他莫昔芬連續使用24～35個月，子宮內膜癌發生率增高26.0%[5]；⑦胰島素抵抗、代謝綜合征；⑧子宮內膜癌、卵巢癌等腫瘤家族史。子宮內膜炎癥反應亦可增加子宮內膜增殖癥、子宮內膜惡性病變發生率：分娩、流產、節育器放置等均為子宮內膜增殖癥的獨立危險因素，可能是由于上述原因能引起子宮內膜發生感染，從而能持續、刺激內膜細胞，導致其增殖異常。

3 診斷

EH診斷時結合患者臨床表現、影像學、組織病理檢查，具體如下。

3.1 臨床表現。子宮內膜增生常見的臨床癥狀是子宮不規則陰道出血、異常陰道排液等，甚至有些子宮內膜增生無臨床癥狀，只能在超聲檢測下提示子宮內膜回聲不均勻與子宮內膜增生高度相關。①異常子宮出血：在育齡婦女中臨床癥狀多以子宮不規則出血、延長/縮短經期、血量多少不定、偶有經間出血等表現，有90%以上的絕經婦女在患有子宮內膜癌后表現出陰道出血。②其他癥狀：包括陰道異常排液、宮腔積液、下腹疼痛等[6]。

3.2 影像學檢查。經陰道超聲能發現患者子宮內膜厚度、MRI還能確定有無腫瘤、大小、等，能一定程度的檢測出內膜增生，進一步做組織病理檢查：子宮內膜吸取活檢、診斷性刮宮、宮腔鏡子下子宮內膜活檢，以子宮內膜可見增生腺體病理學檢查為診斷標準。以診斷性刮宮方式獲取子宮內膜標本，絕經婦女、陰道出血患者，檢出大于等于4～5 mm的子宮內膜厚度，建議給予子宮內膜活檢；未絕經女性出現異常子宮出血，其內膜厚度超過20 mm實施子宮內膜活檢。國外學者研究表明[7]：子宮內膜活檢檢出患者子宮內膜厚度小于等于8 mm則診斷子宮內膜無惡性病變靈敏度83.9%、特異度58.8%。MRI：該檢查方法具有較高的組織分辨率，能清晰的顯示子宮內膜厚度和子宮內膜與肌間結合帶的完整性，能實現不同疾病的診斷、鑒別。

3.3 組織病理學檢查。組織病理學檢查是子宮內膜增殖癥，鏡下以結構異型性為主，腺體/間質比值高于1:1，表現出重度或明顯腺體擴張，且大小、形態不規則，但子宮內膜細胞無顯著異型性。目前，臨床上常以診斷性刮宮以及宮腔鏡下獲取的方式獲得組織學樣本。診斷性刮宮是子宮內膜增殖癥患者中常用的獲取組織方法，經過樣本管取樣的內膜吸取活檢法其漏取率相對診斷刮宮較高，但無足夠臨床依據；而宮腔鏡標本獲取較診斷性刮宮更準確、靈敏，若有子宮內膜息肉、分散病灶內的內膜增生，須在宮腔鏡下進行活檢，讓獲得的組織標本得到最大程度地利用[8]。近年來，隨著醫療技術的不斷發展，宮腔鏡窄帶成像（NBI）也開始用于子宮內膜病變，窄帶成像（NBI）是一種新的內鏡技術，通過縮短可見光譜的范圍，使得粘膜淺層微血管和粘膜表面的微結構增強。所使用的光譜波長范圍為（415±30）nm和（540±30）nm。在婦科，NBI最近已被用診斷子宮內膜病變。

4 治療

子宮內膜不伴不典型增生（EH）對于EH的治療主要是防空內膜癌的出現：異常子宮出血的控制、子宮內膜的逆轉、患者進展分化的預防。

4.1 藥物治療

4.1.1 常用治療藥物：藥物治療為首選治療方式：①孕激素后半周期序貫療法：常用的治療藥物有：10～20 mg/d的醋酸甲羥孕酮、5 mg/d 的炔諾酮、10～20 mg/d 的地屈孕酮、300 mg/d的黃體酮膠囊、80 mg/d的醋酸甲地孕酮，堅持用藥3～6個周期且每周期用藥13天，以月經周期的11-16天為起始，能達到80%以上的內膜逆轉率。②孕激素連續治療：采用甲羥孕酮10～20 mg/d、炔諾酮10～15 mg/d，連續用藥3～6個周期。③含左炔諾孕酮的宮內節育系統（LNG-IUS）治療：其效果顯著，也是國外常用的治療無不典型增生子宮內膜增生的首選方案，因在植入后能連續使用6個月至5年的時間且副作用少，可達到100%的內膜逆轉率[9]。

4.1.2 藥物治療隨訪：①評估療效：每6～12個月行一次內膜活檢，建議無癥狀、子宮保留且活檢兩次結果為陰的女性；治療期婦女，每3個月進行內膜活檢，以診斷性刮宮或者診斷性刮宮聯合宮腔鏡模式給予患者在用藥過程中或者撤退性出血后進行療效評估，為患者再次制定合理的治療方案，以內膜活檢連續兩次為陰性停止治療，后續定期復查；②去除風險因素：規避可導致內膜增生的各種誘因：血糖、肥胖等；③不良反應監測：對患者進行定期隨訪，密切關注各相應指標水平變化，避免在長期服用孕激素的情況下并發其他疾病[10]。

4.2 國內運用其他藥物（促性腺激素釋放激素類似物、米非司酮、促排卵藥物和二甲雙胍等）治療的新進展。

4.2.1 促性腺激素釋放激素類似物：采用人工合成的促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）：采用外源性GnRH-a占據垂體的GnRH受體同時垂體對其不反應，進而影響卵巢軸，減少卵巢激素分泌與絕經后水平持平，常用藥物有[11]：戈舌瑞林、曲譜瑞林、亮丙瑞林等；促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）主要目的在于切斷二聚體復合物的形成和信號的傳遞，進一步的抑制黃體生成激素及卵泡刺激素的釋放，常用藥物：西曲瑞克，加尼瑞克等。有研究報道[12]，GnRH-a能直接抑制子宮內膜增生，且治療子宮內膜不典型增生有較好的成效，同時有效率高達100%在治療輕度不典型增生時，有效率為87.5%在治療中度不典型增生時，對比孕激素治療效果差異不顯著，針對重度不典型增生的治療效果明顯低于孕激素治療成效。與每天服用孕激素治療相比減少了重復性，采用GnRH-a僅需一月注射1次，患者的依從性相對提高，降低患者肝腎臟器官功能的損傷，其不足便是價格偏高。

4.2.2 米非司酮：米非司酮為孕激素拮抗劑也是19-去甲睪丸酮的衍生物，在受體中進行拮抗作用進而導致內膜萎縮。米非司酮下丘腦中發揮拮抗作用，抑制分泌促黃體激素釋放激素，直接影響卵細胞中的雌二醇等激素分泌，誘使內膜萎縮并干擾內膜中血管，減少內膜雌激素受體的靈敏度，致使增生細胞死亡。

4.2.3 促排卵藥：針對青春期和育齡期患者可使用促排卵藥，能促進卵巢排卵后產生內源性黃體酮同時抵抗雌激素內膜增生。該治療方法僅適用于無不典型子宮內膜增生患者，但不建議長期使用，推薦用藥：氯米酚、人絨毛膜促性腺激素、尿促性腺激素等。

4.2.4 二甲雙胍：子宮內膜癌被胰島素抵抗、高胰島素血癥、代謝紊亂等影響，且子宮內膜增生和復發性子宮內膜增生、子宮內膜不典型增生也被直接影響，鑒于此，葡萄糖和胰島素代謝是子宮內膜癌和子宮內膜增生的關鍵。因臨床相關研究數據偏少，還需在二甲雙胍治療時進一步研究患者的其他疾病影響因素之間的相關聯性，以開闊此類研究的前景。

4.3 手術治療。EH患者不建議全子宮切除，必要時可選擇手術治療：①由EH發展成AH且患者不愿再進行藥物治療；②經過治療檢測已轉為陰性的患者再次疾病復發；③治療一年的EH患者其內膜逆轉率為0；④子宮不間斷異常出血患者；⑤患者不能堅持定期隨訪并且依從性不高。這幾類患者以全子宮切除手術為最佳。

對于有生育要求的患者或不能耐受手術的患者應選擇藥物治療，保留生育治療的適應證：①患者自行要求生育能力保留；②不超過45歲的患者；③用藥、妊娠無禁忌患者；④依從性高、能定期復查和隨訪的患者。患者保留生育的治療方法：①160 mg的醋酸甲地孕酮、250 mg的醋酸甲羥孕酮，均為每天口服2次；②含左炔諾孕酮的宮內節育系統（LNG-IUS），研究[3]認為LNGIUS對AH/EIN的逆轉率約90%。患者治療9至12個月后病情改善不大或者更嚴重需采取手術治療，一般情況下在6～9個月時其子宮內膜可完全逆轉。每6～12個月行一次內膜活檢，建議無癥狀、子宮保留且活檢兩次結果為陰的女性；治療期婦女，每3個月進行內膜活檢，以診斷性刮宮或者診斷性刮宮聯合宮腔鏡模式給予患者在用藥過程中或者撤退性出血后進行療效評估，為患者再次制定合理的治療方案，以內膜活檢連續兩次為陰性停止治療，后續定期復查。要求生育患者在至少有一次子宮內膜活檢轉陰后盡快妊娠，考慮到該病患者多數存在排卵障礙，自然妊娠概率普遍偏低，多數采取促排卵方式進行生育治療，而沒生育要求患者一般給予孕激素后半周期序貫療法或選擇含左炔諾孕酮的宮內節育系統進行治療[14]。完成生育的患者國外建議產后盡快手術切除子宮，國內對此處理尚有爭議，建議長期隨訪、觀察。