IGF-1對心血管功能的影響

周沫，任偉

(重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶 400010)

1 研究背景

生長激素(GH)過量和GH缺乏都與心血管疾病發病率和死亡率的增加有關，表明GH和/或胰島素樣生長因子-I(IGF-1)的過量或不足都對心血管系統有害。實驗研究表明，除了調節出生后的縱向生長外，IGF-1還能維持成年期的腦功能、心血管功能和代謝指標[1]。循環中的IGF-1主要來源于肝臟，并隨著年齡逐漸下降。

肢端肥大癥是由于慢性生長激素/胰島素樣生長因子-1過多，在大多數患者中垂體腺瘤為其主要病因。生長激素過量的全身并發癥包括特殊的肢端肥大癥心肌病，其典型特征是同向雙心室肥大和舒張功能損害。長期舒張功能不全可導致收縮功能受損，最終導致心衰[2]。有研究表明在成功治療肢端肥大癥后，舒張功能可以改善甚至逆轉，這種改變主要出現在活動期短的年輕受試者中[3]。而GH/IGF-1的缺乏也會導致心臟結構的改變，常表現為心肌厚度的減少和心室擴大，這主要會導致心臟收縮功能下降，心肌肌力減弱，最終的結局仍然是走向心衰。

心肌和血管內皮細胞表達GH或IGF-1受體，可通過增加肌肉特異性基因表達、氨基酸攝取、蛋白質合成和心肌細胞大小來調節心臟的生長和代謝。特別是，IGF-1促進心肌細胞生長，抑制心肌細胞凋亡，防止心肌細胞丟失和有利于心肌肥大[4]。本文綜述了生長激素過量(主要表現為肢端肥大癥)的臨床后果、成人生長激素缺乏癥(GHD)對心血管系統的影響以及胰島素樣生長因子-1在治療方面的應用。

2 IGF-1的生理特性和作用

胰島素樣生長因子1(IGF-1)是一個7.6kda的多肽，由70個氨基酸組成，與前胰島素同源性為50%。IGF-1主要經垂體分泌的生長激素刺激后，由肝臟合成和分泌(占循環中的75%)，其他組織也產生IGF-1，它在局部充當自分泌和旁分泌作用。IGF-1在許多器官中表現出不同的作用，并參與多種疾病的發展。特別是在心臟，IGF-1調節多種細胞活動，包括心肌細胞增殖、分化、代謝、肥大和抗凋亡。胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBPs)對IGF-1有強烈的調節作用，可使IGF-1的半衰期從幾分鐘延長到幾小時，最常見的是與IGFBP-3形成異三聚體復合物，且循環中IGFBP-3是最多。IGF-1:IGFBP-3的比值被認為能反映個體IGF-1的活性，是預測心力衰竭臨床結局的一個有價值的工具[5]。

3 IGF-1在心臟的信號通路

IGF-1受體有兩個胞外α亞基和兩個跨膜β亞基。當胰島素樣生長因子-1與IGF-1受體結合，與普通受體酪氨酸激酶類似，β亞基磷酸化，導致一系列分子進一步磷酸化以吸引底物的依次活化[6-8]。激活Ras/Raf通路，導致細胞外信號調節激酶(ERK)磷酸化，磷酸化的ERK進入細胞核內控制基因的表達，從而促進細胞周期的進展、分化和基因轉錄。Akt通路，激活4EBP1，導致細胞生長(肥大)和存活(凋亡抑制)。Akt也可磷酸化和滅活凋亡前蛋白Bad，從而抑制細胞凋亡[9-10]。 有針對大鼠的研究發現，IGF-1可通過心肌線粒體Bcl-Xl表達的上調、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)轉導的存活信號以及促凋亡Bax蛋白表達反應的下調表現出有效的抗細胞凋亡特性[11-12]。還有非經典的G蛋白通路，介導PLC的激活，PLC水解PIP2形成肌醇1,4,5三磷酸(InsP3)，InsP3激活位于內質網的InsP3受體(ER)/核膜Ca2+，使細胞核和細胞質中Ca2+增加。促進線粒體Ca2+攝取，增加線粒體的代謝和對呼吸的利用，促進ATP的合成和O2利用效率，進一步阻止細胞凋亡和調節自噬。Wang等針對小鼠的研究發現，IGF-1增強與老化相關的抗凋亡蛋白Bax、Bcl2和X連鎖凋亡抑制蛋白的表達有關[13]。Cheng等針對人體的研究發現抗凋亡蛋白Bcl2可保護心肌細胞免受年齡相關性缺血再灌注損傷的影響[14]。此外，Fernández等針對人的心肌細胞研究還發現，IGF-1可降低心肌細胞中乳酸脫氫酶的釋放和脂質過氧化丙二醛生成，激活轉錄因子cAMP反應元件結合蛋白，使促凋亡因子磷酸化，從而抑制心肌細胞凋亡[15]。

4 高水平的IGF-1對心血管功能的影響

根據最近一項為期20年的隨訪研究[16]，肢端肥大癥患者的死亡原因從主要是心血管疾病轉變為主要是癌癥相關死亡。但是心血管疾病仍然是肢端肥大癥最常見的共病，也是最重要的死亡原因之一。臨床上典型的生長激素和IGF-1分泌過多，在早期會引起肢端肥大癥心肌病，主要特點是雙心室肥大。肢端肥大癥心肌病的自然史包括三個步驟：(1)在早期，主要是在病程短的年輕患者中，最初的心肌肥大、心率加快和收縮輸出增加共同構成了高動力綜合征；(2)在中期，肥大更為明顯，并在運動過程中出現舒張功能紊亂和收縮功能不足的癥狀；(3)在疾病未予治療的末期，心室擴張、收縮和舒張功能受損最終導致心力衰竭[2]。在肢端肥大癥，盡管存在許多促動脈粥樣硬化的因素和合并癥，如高血壓，糖尿病，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，但關于肢端肥大癥中動脈粥樣硬化的發病率尚不清楚。事實上，一些研究報告了頸動脈內膜中層厚度(IMT)的增加[17-19]，而其他作者則顯示了動脈疾病的患病率與對照組相當[20]，甚至在疾病控制后并未見心臟結構和血管硬度有所差異[21]。這其中IGF-1可能起到雙重作用：(1)促進動脈粥樣硬化形成，促進血管平滑肌細胞增殖，巨噬細胞的遷移和活化；(2)通過內皮祖細胞來保護、促進斑塊穩定性，以及平滑肌細胞的存活和內皮的修復。Otsuki M等人通過測量肢端肥大癥患者頸動脈內膜中層厚度(IMT)中發現，無動脈粥樣硬化改變者血漿胰島素樣生長因子-1(IGF-1)濃度明顯高于有動脈粥樣硬化改變者(P<0.01)，高血壓患病率明顯低于有動脈粥樣硬化改變者(P<0.05)[22]。這也證明了高IGF-1有內皮保護作用。還有一些研究表明肢端肥大癥與冠心病有較低的風險。心肌肥厚和纖維化被認為是肢端肥大癥心肌病的典型病理特征，在90%和50%-75%的患者中有報道，盡管冠狀動脈受累并非罕見。在一項研究中，只觀察到適量的主動脈粥樣硬化，冠狀動脈是“通暢”的[23]；相反，在一小部分患者中，有一半的患者冠狀動脈明顯受累。27例肢端肥大癥尸檢患者中，11%有明顯的冠狀動脈疾病，15%有陳舊性心肌梗死，24%有明顯的腹主動脈粥樣硬化(20例)。但是Daniel Carlzon等人的研究表明高血清IGF-1和低血清IGF-1對老年人的心血管疾病呈U型相關，血清IGF-1濃度低和高的受試者與中等水平的受試者相比，心血管疾病(CVD)事件發生率更高，提出高血清IGF-1明顯與冠心病事件風險增加相關，而與心腦血管(CBV)事件風險無統計學相關性[24]。

國內外許多研究已發現，盡早GH/IGF-1的正常化能改善甚至逆轉肢端肥大癥患者心臟及代謝病變，因此盡早評估肢端肥大癥患者心血管風險是改善預后的重要措施。

5 低水平的IGF-1對心血管功能的影響

心臟也是生長激素和胰島素樣生長因子-I缺乏的靶點，這通常會導致心臟形態的顯著改變，特別是心臟大小，主要是心肌厚度的減少和心室擴大，這與生長激素和胰島素樣生長因子-1過量相反，但同樣伴隨著心臟功能的進行性損害。在以前的一些研究中，低水平的IGF-1與缺血性心臟病(IHD)、急性冠脈綜合征、心肌梗死(MI)和中風的風險增加相關。Ramachandran S.等人的前瞻性研究中，對既往無心力衰竭病史的717名老年人進行了為期5年的隨訪，結果發現在校正了已知的心力衰竭風險因素后，胰島素樣生長因子-1每增加一個標準差，充血性心力衰竭的危險性降低27%，血清IGF-1水平在140g/L以上的受試者比血清IGF-1水平低于140g/L的受試者患充血性心力衰竭的風險低51%[25]。Laughlin等人報告了老年人群中IGF-1濃度每降低38%，死于缺血性心臟病的相對風險增加[26]。Juul等人進行的一項相對較大的(231例和374例對照)丹麥病例對照研究(包括男性和女性，平均年齡54歲)表明，血清IGF-1水平較低的受試者發生缺血性心臟病事件的風險增加[27]。在一項納入了757名無中風老年人的10年隨訪研究中發現，在校正了年齡、性別和潛在的混雜因素后，IGF-1水平升高與缺血性卒中發病風險降低相關，IGF-1水平最低部分的受試者發生缺血性卒中的風險與最高部分的相比增加了2.3倍(95%可信區間1.09-5.06；P=0.03)[28]。成人生長激素缺乏癥(GHD)一直被發現與血管內皮功能障礙和早期動脈粥樣硬化有關。與IGF-1水平正常的GHD者相比，只有IGF-1水平低于正常范圍的患者出現頸總動脈內膜-中層厚度增加和頸總動脈清晰的動脈粥樣硬化斑塊[29]。這可能與IGF-1在內皮細胞方面發揮的重要作用有關：它在內皮細胞上具有高親和力的結合位點，并可增加一氧化氮(NO)的產生。NO活性降低與動脈舒張功能受損、血小板聚集性增加和內膜增厚有關。GHD患者確實發現有NO生成減少，這與外周阻力增加和心輸出量減少有關，在GH替代治療后被發現有所改善。因此，GHD可能通過低IGF-1水平間接對內皮細胞產生負面影響。

6 IGF-1對心血管疾病的治療作用

IGF-1在細胞再生中的作用在其他器官中有廣泛的描述，如骨骼肌、骨骼和大腦。然而，對于心臟來說，證據卻更加難以捉摸，目前有不同的研究報道。哺乳動物的心肌細胞被認為在出生后不久就會停止復制。隨后心臟的生長是由心肌細胞肥大引起，而不是增生。然而，新的證據表明，心肌細胞仍可能有持續性地循環更新。在人類中，通過回顧性同位素定位研究對心肌細胞核碳14含量的測量，確定了心肌細胞每年大約1.5%的周轉率。基于此，很多學者正在研究如何改善已經存在不可逆損傷的心肌方法。但是目前大多數心臟治療的再生方法都涉及到將體外擴增的干細胞移植到梗死心肌中，包括胚胎干細胞、誘導多能干細胞、骨髓源性干細胞或心臟祖細胞。盡管這些研究中的一些已經報道了心臟功能的改善，但大量數據表明，移植細胞在梗死的心肌中存活率極低，并不能達到想象中的治療效果。而胰島素樣生長因子-1能調節多種細胞活動，包括新陳代謝、凋亡、自噬、衰老和生長，特別在心臟有獨特的改善作用[4]。IGF-1在心血管系統中的有益作用引起了人們開發基于IGF-1的心血管疾病治療新方法的興趣。但是慢性全身性IGF-1治療的安全性值得懷疑，因為它會促進嚴重的副作用，例如增加癌癥的風險[30]。為了避免這些問題，一些研究人員選擇性地在心臟中過度表達IGF-1和IGF-1R[31]。骨髓間充質干細胞(BMSC)移植是治療缺血性心臟病的一種有前途的方法。據報道，由于缺血區微環境惡劣，血流不足，組織缺氧，代謝廢物堆積，大多數植入的骨髓間充質干細胞在移植后3天內喪失了生存能力。Mingzhuo Lin等人用慢病毒構建高表達胰島素樣生長因子-1(BMSCs-IGF-1)，以空載體(BMSCs-NC)的BMSCs為對照，在缺氧條件下進行培養。發現心肌梗死的大鼠移植BMSCs-IGF-1后心肌梗死面積明顯減小，提示過度表達的IGF-1可在缺氧誘導的心肌細胞凋亡中起到保護作用[32]。這其中的機制可能是IGF-1的過度表達通過AKT分泌的卷曲相關蛋白2(SFRP2)途徑上調了總β-鏈蛋白和核β-鏈蛋白的表達，從而提高了細胞的存活率。Thomas Thum等人比較了健康中年男性(57.4±1.4)歲接受重組生長激素0.4mg/d治療10天前后的內皮祖細胞數量和功能，以年輕和老年男性(27.5±0.9)歲和(74.1±0.9)歲為對照。發現中年受試者行GH治療后提高了IGF-1水平從(126.0±7.2)ng/mL到(241.1±13.8)ng/mL；P<0.0001，增加了循環內皮祖細胞的增殖和遷移能力，這與年輕組相當[33]。提示了生長激素介導的IGF-1升高可改善年齡相關的內皮祖細胞功能障礙，可能降低衰老所致的動脈粥樣硬化風險。此外，IGF-1的表達增加被認為通過抑制凋亡和激活存活途徑對心肌細胞存活有積極影響。胰島素樣生長因子-1也促進肌束肥大，從而有利地影響心臟承受血流動力學壓力的能力。在獲得性和轉基因心力衰竭模型中，胰島素樣生長因子-1的過度表達的益處一直被報道。與重塑無關，IGF-1具有正性肌力作用，可改善心肌收縮功能。心肌細胞局部表達IGF-1可保護心臟免受氧化應激，并促進心肌梗死后的功能恢復。心臟IGF-1的過度表達會減弱甚至阻止小鼠高脂飲食引起的收縮和代謝功能障礙[34]。而在Daniela Andrade等人的研究中僅一周的IGF-1治療就能改善肥胖小鼠的代謝和生物特征，并逆轉心肌病過程，從而確保改善組織微環境以提高心臟祖細胞的存活，而這些祖細胞能夠在特定刺激下增殖和分化為心肌細胞，平滑肌細胞和內皮細胞，這可能是心臟再生的一種機制[35]。Andre Heinen，等人的研究證明急性心梗(AMI)后短期IGF-1治療3天，在1周和4周后可見心功能改善。缺血區局部室壁運動改善，瘢痕縮小，梗死區及邊緣區毛細血管密度增加，此外IGF-1在體內誘導骨髓來源巨噬細胞產生M2樣的抗炎表型，并在AMI后第3天增加心臟組織中抗炎巨噬細胞的數量[36]。總之，基于IGF-1的心臟特殊療法未來可能成為預防心血管疾病的有力工具，這一證據仍然支持這樣一種觀點。雖然所有這些機制都可能是有效的，但還不完全清楚是否有任何特定的IGF-1的心肌保護作用占主導地位。

7 小結

眾多研究表明，IGF-1過量或缺乏均會對心臟產生慢性損傷，但在將IGF-1正常化后，部分結構的改變可以得到逆轉。盡早評估肢端肥大癥或生長激素缺乏癥患者心血管風險是改善預后的重要措施，探究心血管風險血清標志物在肢端肥大癥患者中是否有統計學意義上的改變，可能會對臨床上指導其治療及預后有一定的幫助。IGF-1可通過抑制炎癥反應過程，抑制心肌細胞凋亡等機制，改善心臟收縮功能障礙。針對IGF-1對心血管系統產生的有益作用，研究IGF-1在心血管損傷化中的作用和其他可能的機制，并借助于外源性IGF-1的靶向治療來延緩或逆轉心血管損傷后結構和功能的相關變化，選擇性的高表達IGF-1也許能獲得額外的心臟收益。