達原飲在新冠肺炎中的應用及其治療發熱臨床效果的系統分析*

孟智睿，魏益謙，邵紫萱，李 麗，高 晶，劉兆蘭，高學敏，王景霞

（北京中醫藥大學，北京 100029）

今年年初，新型冠狀病毒肺炎（New Coronary Pneumonia，NCP）疫情突發，病情發展迅速，嚴重危害了我國廣大人民的身心健康。2020年1月20日，新型冠狀肺炎被我國納入法定傳染病乙類管理，采取甲類傳染病的預防、控制措施。自疫情爆發以來，中醫藥在預防和救治中發揮了巨大的作用，在減輕病情、縮短病程、防止病情惡化，提高治愈率、降低病死率方面療效顯著。

1 中醫對新冠肺炎的認識

新冠肺炎屬于中醫“瘟疫”的病證范疇，明代醫家吳又可所著的《瘟疫論》提出了“雜氣”病因學說，認為瘟疫的病因是一種特異性的病原，所致疾病的種類和病位的選擇均具有特異性[1]，新型冠狀病毒（2019-nCoV）符合這種特異性，是一種特殊的疫毒。新型冠狀病毒肺炎以飛沫和接觸為主要傳播途徑，長時間在相對封閉的環境下暴露在高濃度氣溶膠中可能存在經氣溶膠傳播。該病毒被感染后一般不會立刻發病，平均潛伏期為 1～14 d，大多是 3～7 d[2]，最長可達24 d。與古籍中所記載瘟疫“伏而后發”的特點相符合。湖北武漢疫情發生時，正值己亥與庚子交接，氣候本寒反熱，且陰雨潮濕，故此次發病大多以濕邪為主，因此本病又可歸屬于“濕溫病”范疇[3]，患者中大部分呈現出乏力、脘腹脹滿、肢體酸痛、納呆便溏等現象，舌苔多厚膩，均符合濕溫病的臨床表現。

2 達原飲在防治新冠肺炎中的應用

《溫疫論》中指出：“蓋溫疫之來，邪自口鼻而入，感于膜原，伏而未發者，不知不覺。已發之后，漸加發熱，脈洪而數，此眾人相同，宜達原飲疏之。”吳又可根據溫疫病的臨床特征，創造性地提出邪伏膜原理論，并創制達原飲治療瘟疫初起邪伏膜原。達原飲由檳榔、厚樸、草果、知母、白芍、黃芩、甘草等7種中藥材構成，具有辟穢化濁、開達膜原的功效，以憎寒壯熱，胸悶嘔惡，頭痛煩躁，脈弦數，舌苔垢膩為主要癥狀。達原飲在此次新冠病毒肺炎的防治過程中也發揮了重要的作用，截止目前，國家已發布新型冠狀病毒感染的肺炎診療試行方案至第八版[4-9]。從這些診療方案中不難看出，不管寒濕郁肺，濕熱郁肺，還是疫毒閉肺，推薦處方中均有達原飲加減化裁的使用，且新冠肺炎與達原飲主證的發病原因、癥狀等高度一致。達原飲組方中草果、檳榔、厚樸溫中化濕行氣，以潰膜原及太陰濕濁之邪，黃芩清浮游之火，溫熱病邪易于傷陰，知母、芍藥養陰和血。因此達原飲給治療新冠肺炎的濕邪和疫毒方面提供了切實可行的方向。

3 達原飲治療發熱的系統分析

據現代臨床研究顯示，用達原飲辨證治療如傷寒、瘧疾、流行性感冒等急性傳染病均獲得了良好的效果，尤其是對于感染性疾病的發熱[10-11]，包括非典型肺炎、甲肝、傷寒、副傷寒、鉤端螺旋體病、病毒性感冒等，還可治療不明原因的高熱[12]和低熱[13]等。本文通過檢索文獻，納入有關達原飲治療發熱的臨床研究文獻，并對其治療發熱的臨床效果進行系統分析研究，以期為達原飲治療傳染性、感染性疾病引起的發熱提供循證依據，對達原飲臨床應用提供借鑒。

3.1 資料與方法

3.1.1 研究對象 發熱患者。

3.1.2 干預措施 使用達原飲治療。

3.1.3 對照措施 西藥常規治療。

3.1.4 結局指標 ①體溫恢復時間；②臨床療效；③癥狀積分；④治療前后的白細胞數；⑤白細胞恢復正常時間。5項中至少包含1項，即認為擁有此指標。

3.1.5 研究類型 隨機臨床對照實驗。

3.1.6 納入標準 只選擇RCT文獻。治療組主要干預方法為使用達原飲，聯合治療方法不超過2種；選擇方劑必須為達原飲原方加減。

3.1.7 排除標準 會議論文，重復發表的文獻以數據最全的1篇作為納入文獻，數據缺失嚴重，或數據出現明顯錯誤的文獻，如未注明樣本總量或各干預組樣本人數加起來與樣本總量不相符的。研究進展，研究概況治療概況類論文。

3.1.8 文獻來源 英文數據庫：PubMed、The Cochrane Library、EMbase，中文數據庫：CNKI、WANFANG、VIP。

3.1.9 檢索策略 計算機檢索，中文“以達原飲”“臨床研究”或“臨床應用”或“治療”或“臨床報道”或“臨床病例”或“療效觀察”或“臨床觀察”為檢索詞，英文以“clinical observation”“treatment”“clinical reasearch”“Dayuanyin”為檢索詞，使用自由詞（freewords），主題詞（keywords）聯合檢索，中文檢索先將“達原飲”作為主題詞，“臨床研究”或“臨床應用”或“治療”或“臨床報道”或“臨床病例”或“療效觀察”或“臨床觀察”作為自由詞進行檢索，再將“臨床研究”或“臨床應用”或“治療”或“臨床報道”或“臨床病例”或“療效觀察”或“臨床觀察”作為主題詞，“達原飲”作為自由詞進行檢索，英文檢索使用相同方法。檢索時間段為自建庫起至2020年4月4日。

3.1.10 數據提取 將文獻導入NoteExpress查重，刪除重復文獻后，由兩名研究者分別按照確定的納入排除標準對文獻獨立進行篩選。最終納入的文獻由兩名研究者使用Excel表格分別獨立提取數據，提取內容包括文章名稱，文章第一作者，發表時間，樣本總量，事件樣本量，結局指標。納入和提取數據中存疑部分需要兩位研究者討論決定。

3.1.11 質量評價 按照Cochrane系統手冊要求，用Review Manager 5.3軟件進行評價。評價中存疑部分由2位研究者討論并最終決定。

3.1.12 統計學方法 使用stata14進行統計分析，在對二分類變量進行分析時，使用RR（風險比）作為效應指標，選擇Mantel-Haenszel的方法，采用隨機效應模型進行分析；在對連續變量進行分析時，使用MD（均數差）作為效應指標，選擇Inverse Varince的方法，采用隨機效應模型進行分析。分析過程中計算95%可信區間。由于文獻篩選標準中存在聯合干預措施，在數據分析的過程中對異質性大的數據（P≤0.1，I2≥50%），添加敏感性分析。當（P＞0.1，I2＜50%），認為臨床異質性較小，可以直接進行分析。當異質性過大（I2≥90%），且敏感性分析無法排除異質性時，不對該數據進行系統分析。納入文獻超過10篇，有進行發表偏倚評價的必要性。

3.2 結果

3.2.1 檢索結果 按照檢索策略最終篩選出897篇文獻，其中中文文獻897篇，英文文獻0篇。將重復文獻刪除后剩余796篇，按照研究對象干預措施結局指標研究類型納入排除標準進行閱讀全文篩選后，剩余文獻12篇，共計病例數2 398個納入研究。詳見圖1。

3.2.2 數據提取結果 對納入文獻的年份，作者，對照組和治療組的總人數，有效人數，治療措施進行提取。詳見表1。

表1 文獻數據提取結果

圖1 文獻檢索結果

3.2.3 評價結果 風險偏倚整體評估結果：僅結局評價者盲法1項全部顯示為low，隨機隱藏，患者和工作人員盲法，選擇性報告和其他偏倚4項所有納入文獻均顯示為unclear，提示中文文獻整體質量不高，偏倚較大。

風險偏倚詳細評估結果：（1）隨機序列的生成：在所納入的研究中，6篇[19-24]說明了所使用的隨機分組方法，判定為 low risk，6 篇[14-18，25]未提及使用隨機分組的方法，僅說明研究為隨機分組，判定為unclear。（2）隨機隱藏：12篇文獻中均未提出采用了隨機隱藏的方法，均判定為unclear。（3）患者和工作人員盲法：12篇文獻中都沒有報道患者和工作人員使用盲法的情況，均判定為unclear。（4）結局評價者盲法：12篇文獻的結局指標均有對照組且不含患者主觀評價，均判定為low risk。（5）不完整數據結局：納入的文獻中只有1篇[22]明確說明了無樣本脫落情況，判定為low risk。其余11篇[14-21，23-25]均無提及有無樣本脫落情況，故判定為unclear。（6）選擇性報告：納入的12篇文獻的研究均無明確說明有無注冊，均判定為unclear。（7）其他偏倚：納入的12篇文獻均未提及是否含有其他明顯的偏倚報告，均判定為unclear。詳見圖2。

圖2 風險偏倚圓點圖

3.2.4 系統分析結果

3.2.4.1 臨床有效率的分析 12篇文獻均含有有效率的比較，對納入數據進行異質性檢驗，檢驗后得I2=70.4%，P=0.00（P＜0.1，I2＞50%）認為統計學異質性較大，進行敏感性分析。分析后得知主要異質性來源為文獻4，11和12，剔除文獻4，11，12后進行異質性檢驗得I2=60.4%，P=0.01，雖然異質性不在標準范圍內，但相比有顯著下降。采用隨機效應模型進行分析，結果顯示 RR=1.11，95%CI（1.06，1.16），Z=4.12，P=0.00（P＜0.05），差異有統計學意義，說明達原飲結合其它療法的臨床療效優于對照組。結果見圖3。

3.2.4.2 體溫恢復時間的分析 因涉及的5篇文獻具體體溫恢復時間數據異質性過大，故只做文字分析。文獻2[15]治療組體溫恢復時間為2.32 d，對照組體溫恢復時間為3.86 d；文獻4[17]治療組體溫恢復時間為2.5 d，對照組體溫恢復時間為5 d；文獻7[20]治療組體溫恢復時間為（3.52±0.81）d，對照組體溫恢復時間為（6.36±1.34）d；文獻 11[24]治療組體溫恢復時間為（1.67±0.81）d，對照組體溫恢復時間為（2.65±0.94）d；文獻 12[25]治療組體溫恢復時間為（0.8±0.13）h，對照組體溫恢復時間為（0.4±0.278）h。由5篇文獻數據可知，治療組體溫恢復時間明顯優于對照組。

圖3 治療后2組臨床療效比較森林圖

4 討論

本研究共納入RCT研究12項，總計2 398個病例。對各指標的分析結果顯示：達原飲治療發熱療效較好且優于常規治療，統計學異質性較小，提示結果穩定性較高。在體溫恢復時間和白細胞數恢復正常時間方面，達原飲能夠較快地恢復至正常，且能夠有效地降低疾病的癥狀積分。因此達原飲治療發熱的臨床效果顯著，且優于西醫常規治療，值得臨床推廣應用。

發熱是感染性或非感染性疾病觸發的一種保守系統反應，它通過上調體溫調定點引起體溫升高。雖然發熱作為一種防御機制的結論仍存在很多爭議，但可確定的是，發熱是臨床患病的主要癥狀表現，是感染、炎癥和中毒等疾病最早的報警信號之一[26]。大部分的病癥都可表現出發熱的癥狀。發熱是患者就診的常見原因，在大多數情況下，發熱具有自限性或能找到明確病因，進而可被快速治愈。但在實際臨床工作中，甚至有一部分發熱患者病程綿長，病情反復，嚴重影響其正常生活[27]。

此次的新型冠狀病毒感染，患者都有發熱的癥狀。其基本生理病理機制是感染新冠病毒后，誘發自身免疫反應過度，釋放出了大量的炎癥因子：白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-21（IL-21）、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）和單核細胞趨化蛋白（MCP-1），這些因子容易形成炎癥因子風暴[28]，免疫系統在殺死病毒的同時，引起了以肺為主要靶器官的全身多器官損傷。引發炎癥、呼吸窘迫、凝血等病理反應，臨床出現發熱、咳嗽、氣喘等臨床表現。西醫一般使用抗病毒、抗炎、抗氧化和抗缺氧等治療手段。臨床常使用α-干擾素、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等抗病毒藥物，但抗病毒藥物常常不可一起使用，給藥方式不同可帶來肺功能退化、細菌性肺炎、溶血性貧血等不良反應。

研究表明，達原飲具有顯著的解熱作用，且能夠平穩降溫，無高低起伏之弊[29]。治療發熱性疾病療效優于抗菌、抗病毒藥，可用于多種類型發熱的治療，如感染性發熱、濕熱型發熱、持續性發熱、高熱、傍晚后發熱、間斷發熱、低熱等，特別是對感染性發熱和濕熱型發熱具有更重要的作用[30]。吳又可在達原飲方后闡釋方義言：“檳榔能消能磨，除伏邪，為疏利之藥，又除嶺南瘴氣；厚樸破戾氣所結；草果辛烈氣雄，除伏邪盤踞。三味協力，直達其巢穴，使邪氣潰敗，速離膜原，是以為達原也。熱傷津液，加知母以滋陰；熱傷營血，加白芍以和血；黃芩清燥熱之余；甘草為和中之用。”[31]諸藥合用，使邪熱得清，津血得復，邪氣潰敗[29]。故達原飲通過祛除侵襲人體的邪熱，恢復人體的津血，而達到解熱之功。現代研究顯示，達原飲中的草果、檳榔、厚樸、知母、黃芩、白芍均有抗炎作用，可以針對新冠病毒引起的早起病毒感染引起的炎癥，以及后續的炎性因子風暴等，起到持續的抗炎作用[32-37]；達原飲中的檳榔、芍藥、厚樸、黃芩可起到抗菌的功效，厚樸可抗傷寒桿菌、副傷寒桿菌、霍亂弧菌、肺炎雙球菌，黃芩可抗肺炎衣原體，可以應用于病毒中期之后，合并細菌感染，起到針對性的抗菌作用[32-33，36-37]。達原飲具有抗病毒的功效，其中厚樸、知母和黃芩均具有抗病毒的作用，黃芩可抗流感病毒和甲流病毒[33，35-36]；達原飲具有抗凝血的功效，其中檳榔、厚樸和知母具有抗凝血的作用，可有效改善感染性休克過程中凝血系統紊亂[32-33，35]；達原飲具有抗氧化的作用，其中草果、檳榔、厚樸、黃芩和白芍具有抗氧化的作用，能產生抗氧化應激反應，抑制炎性因子產生[32-34，36-37]。此次在新冠肺炎的治療過程中，達原飲被投入臨床使用并且取得了良好的效果[38-39]。

達原飲現被收錄于《古代經典名方目錄（第一批）》[40]，國家關于經典名方的研發制定了相關政策，提出經典名方制劑可“免臨床、免藥效”。本文對達原飲在防治新冠肺炎中的應用進行總結，并對其治療傳染性、感染性疾病引起的發熱進行臨床療效系統分析，以期能夠明確其應用范圍，為復方制劑的研發提供一定的依據。并期待臨床一線醫務人員能夠集中力量及時對臨床經驗進行詳細、系統的梳理和總結，以明確達原飲的臨床定位，挖掘其在現代臨床應用中的特點和優勢，發現其潛在的安全風險，更加準確、更加安全、更大限度地發揮其療效和科學價值。