半夏瀉心湯加減治療胃食管反流病的Meta分析和試驗序貫分析*

俞赟豐，蘭曉棟，金夢雨，徐思琦，梁 妍，簡維雄

（湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208）

胃內容物反流入食管產生的癥狀或并發癥，稱為胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD），酸（堿）反流導致的食管黏膜破損稱為反流性食管炎（Reflux esophagitis，RE）[1]。發病機制為黏膜保護力減弱和食管清除力下降，主要表現為食管下括約肌壓力降低、一過性食管下括約肌松弛過度[2]。主要臨床表現是反流、燒心[3]，內鏡下可表現為食管黏膜破損[4]。治療目標為治愈食管炎，減輕癥狀，減少并發癥。治療方法為改善生活方式、藥物治療、內鏡治療、手術治療等[5-8]。內科治療以抑制胃酸和促進胃動力為主，臨床常用PPI等抑酸劑，以及多潘立酮、莫沙必利等促動力藥。一項網狀薈萃分析指出，埃索美拉唑或雷貝拉唑對比其他PPI藥物治療GERD療效更佳，兩者療效相當；當與莫沙必利聯合時，療效依然優于其他PPI藥物合用效果，兩者和莫沙必利的組合療效相當[9]。

GERD相當于中醫內科學的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈雜、反胃等范疇[10-13]。多由情志、飲食、勞倦、外邪等因素損傷脾胃，以致脾胃升降失常，脾不升清，胃不降濁，胃熱脾寒，痰熱互結，此類當屬寒熱錯雜之證，當以辛開苦降治之，予以半夏瀉心湯隨證加減。對于寒熱錯雜證的GERD，臨床上較多地應用半夏瀉心湯隨證加減治療，并因復發率低、療效顯著等優勢，逐漸成為研究熱點。目前GERD的內科治療多以PPI＋促動力藥為主，PPI首選雷貝拉唑或埃索美拉唑，促動力藥以莫沙必利和多潘立酮較為常用。

現有的薈萃分析[14-17]指出，半夏瀉心湯能夠有效提高GERD的治愈率和臨床總有效率，具有較高的應用價值。然而這些研究在對照組干預中尚未實現高度一致性，存在PPI、PPI+促動力藥、H2RI+促動力藥同時出現的情況，故半夏瀉心湯和優選西藥組合的療效對比有待商榷。因此，為得出更為細致嚴謹切合臨床的結論，本研究選取以半夏瀉心湯為試驗組，以促動力藥（莫沙必利或多潘立酮）＋PPI（雷貝拉唑或埃索美拉唑）為對照組，采用薈萃分析的方法，對半夏瀉心湯應用于GERD的有效性進行評價，為該方案在臨床治療的應用推廣提供理論基礎和臨床依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索CNKI、VIP、WanFang、PubMed、Embase、The Cochrane Library數據庫，檢索國內外公開發表的關于半夏瀉心湯治療胃食管反流病的隨機對照試驗，檢索時限均為建庫至2020年4月。中文主題詞包括：半夏瀉心湯、胃食管反流病。英文主題詞包括：Banxia Xiexin Decoction、Gastroesophageal reflux disease。

1.2 納入標準 （1）采用隨機對照試驗；（2）納入對象：符合胃食管反流病的診斷標準[18-19]；（3）干預措施：試驗組予以半夏瀉心湯加減，對照組予以促動力藥（莫沙必利或多潘立酮）＋PPI（雷貝拉唑或埃索美拉唑），和（或）聯合抗酸藥，療程一致且≥4周；（4）結局指標：臨床治愈率、胃鏡治愈率、臨床總有效率、胃鏡總有效率、復發率中的至少1項；（5）排除標準：①伴有心、肝、腎等嚴重疾病的胃食管反流病患者；②診斷為胃食管反流病的孕婦、兒童等特殊人群；③試驗組涵蓋了半夏瀉心湯以外的方劑。

1.3 文獻篩選 根據檢索條件獲得相關文獻，由2位研究人員運用EndnoteX9依據納入標準獨立篩選文獻。首選剔除重復文獻，繼而閱讀標題和摘要篩除綜述、個案報道等文獻，然后下載和審閱全文確定最終納入文獻。期間如有爭議或無法獲取研究數據，則由第三位研究人員裁定。

1.4 資料統計 采用預先設計的資料統計表進行統計，對象包括：第一作者、發表年代、研究中心、試驗組樣本量、對照組樣本量、干預措施、總體療程、結局指標。

1.5 文獻質量評價 采用Cochrane協作的風險評估工具，依據隨機方案、隱藏方案、干預盲法、測量盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚7項指標，按高風險、低風險、不清楚3種等級對文獻質量進行評估。質量評價由2名研究員獨立判斷，如有異議則由第三方裁決。

1.6 統計分析 采用Revman5.3軟件進行Meta分析，二分類變量以相對危險度（RR）和95%置信區間（95%CI）為效應統計量，連續型變量以標準化均數差（SMD）和95%置信區間（95%CI）為效應統計量。采用Q檢驗和I2檢驗分析異質性，若Q檢驗P＞0.1且I2檢驗I2＜50%，提示研究間異質性較小，則選取固定效應模型（FE）分析：若 Q 檢驗 P＜0.1或 I2檢驗 I2＞50%，提示研究間異質性較大，則選取隨機效應模型（RE）分析。采用TSA0.9軟件進行試驗序貫分析，若累計Z值達到傳統界值和TSA界值，則提示校正后結果一致，可作為確切證據。采用Stata15.0軟件進行Harbord檢驗，若假設檢驗P＞0.1，則不存在顯著的發表偏倚。

1.7 證據質量評價 采用GRADEprofiler3.6軟件對結局指標進行證據質量評價，減分因素包括研究局限性、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚，加分因素包括效應值、混雜因素、量效關系。進而根據證據質量，結合Meta分析結果判斷推薦強度。

2 檢索結果與研究資料

2.1 文獻檢索結果 初檢出目標文獻782篇，經查重剔除和3輪篩查，最終納入13項研究[20-32]，均為中文形式，總樣本量為1 089例，試驗組576例，對照組513例。處理流程和篩查結果參見圖1。

圖1 文獻檢索篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 共參用13篇臨床研究文獻，年限從2010年至2018年，全部文獻均以全文形式發表，基本信息參見表1。

表1 納入研究的基本特征表

2.3 納入文獻質量評價 應用Cochrane偏倚風險評估工具評價研究質量。共參用13篇研究，其中2項研究明確指出隨機方案，3項研究采用分配隱藏，13項研究未明確描述單盲或雙盲，13項研究結局數據完整，13項研究均無選擇性報告。結果參見圖2。

圖2 偏倚風險評估圖

3 Meta分析結果

3.1 臨床治愈率 納入 6 個研究[22-24，27，29，31]。結果顯示：Q檢驗和I2檢驗顯示研究間異質性較小（P=0.54，I2=0%），選取固定效應模型分析。結果表明半夏瀉心湯加減對比常規西藥治療GERD的臨床治愈率更高[RR=1.55，95%CI=（1.17，2.05），Z=3.05，P=0.002]，結果見圖3。

3.2 胃鏡治愈率 納入 5 個研究[21，26-27，29，31]。結果顯示：Q檢驗和I2檢驗顯示研究間異質性較小（P=0.55，I2=0%），選取固定效應模型分析。結果表明半夏瀉心湯加減對比常規西藥治療GERD的胃鏡治愈率更高[RR=1.45，95%CI=（1.07，1.98），Z=2.36，P=0.02]，結果見圖4。

圖3 半夏瀉心湯加減治療GERD臨床治愈率Meta分析的森林圖

圖4 半夏瀉心湯加減治療GERD胃鏡治愈率Meta分析的森林圖

3.3 臨床總有效率 納入13個研究[20-32]。結果顯示：Q檢驗和I2檢驗顯示研究間異質性較小（P=0.66，I2=0%），選取固定效應模型分析。結果表明半夏瀉心湯加減對比常規西藥治療GERD的臨床總有效率更高[RR=1.15，95%CI=（1.10，1.21），Z=5.88，P＜0.000 01]，結果見圖5。

圖5 半夏瀉心湯加減治療GERD臨床總有效率Meta分析的森林圖

3.4 胃鏡總有效率 納入 5 個研究[21，26-27，29，31]。結果顯示：Q檢驗和I2檢驗顯示研究間異質性較小（P=0.71，I2=0%），選取固定效應模型分析。結果表明半夏瀉心湯加減對比常規西藥治療GERD的胃鏡總有效率更高 [RR=1.21，95%CI=（1.09，1.35），Z=3.64，P=0.000 3]，結果見圖 6。

圖6 半夏瀉心湯加減治療GERD胃鏡總有效率Meta分析的森林圖

3.5 復發率 納入2個研究[23，28]。結果顯示：Q檢驗和I2檢驗顯示研究間異質性較小（P=0.54，I2=0%），選取固定效應模型分析。結果表明半夏瀉心湯加減對比常規西藥治療GERD的復發率更低 [RR=0.25，95%CI=（0.09，0.72），Z=2.58，P=0.010]，結果見圖7。

圖7 半夏瀉心湯加減治療GERD復發率Meta分析的森林圖

3.6 試驗序貫分析 采用TSA0.9軟件進行試驗序貫分析，設定I類錯誤概率α=0.01，II類錯誤概率β=0.10，總樣本量為期望信息值，進行試驗序貫分析。設定臨床總有效率的試驗組陽性率為93.23%，對照組陽性率為81.29%，結果顯示累計Z值在第5項研究時穿過傳統界值和TSA界值，經過TSA校正與Meta分析結果一致，判定半夏瀉心湯治療胃食管反流病的臨床總有效率高于常規西藥有確切證據，可及時終止相關研究，節省社會資源，見圖8。

圖8 半夏瀉心湯治療胃食管反流病的臨床總有效率的序貫分析圖

3.7 發表偏倚 以試驗組事件數、試驗組非事件數、對照組事件數、對照組非事件數為依據，以臨床總有效率為對象，采用Harbord回歸法檢驗，結果顯示不存在顯著發表偏倚（P=0.12），見圖9。

3.8 GRADE評價 采用GRADE3.6軟件評價證據質量，結果顯示臨床治愈、胃鏡治愈率、臨床總有效率、胃鏡總有效率、復發率的證據質量均為中，結合Meta分析結果判斷5項指標的推薦強度均為弱推薦，結果見表2。

圖9 半夏瀉心湯治療胃食管反流病臨床總有效率的Harbord檢驗圖

表2 證據質量評價表

4 討論

4.1 有效性分析 Meta分析結果顯示，有效性方面，半夏瀉心湯對比常規西藥治療GERD的臨床和胃鏡治愈率、總有效率均更高，復發率更低，因此半夏瀉心湯的有效性優于常規西藥，臨床總有效率的試驗序貫分析結果校正后依然成立，可作為確切證據。安全性方面，因僅有1項研究提及不良反應率的比較，故未進行安全性相關的Meta分析。綜上所述，半夏瀉心湯治療GERD的有效性高于優選PPI和促動力藥組合。

4.2 局限性分析 GRADE評價系統顯示，上述5個指標的證據質量為中等，推薦強度均為弱推薦，提示本項研究具有一定的局限性：①各項研究的原始數據均來自中國，均為中文形式文獻，推斷存在一定的局限性；②樣本總量較小，缺乏大樣本研究數據，可能降低了結果的可靠性；③復發率指標只涵蓋2項研究，樣本量僅為178，研究基數和樣本總量較小，結果可信度低；④有10項研究都未對隱藏方法采取描述，推斷具有選擇性偏倚可能性；⑤有13項參用研究都未對干預盲法和測量盲法采取描述，因此具有實施和測量偏倚的可能；⑥試驗組涉及半夏瀉心湯的藥物加減存在差異，對照組應用的西藥方案亦有不同，兩組的干預措施均未實現高度一致，影響了分析結果的可信度。

基于本項研究的局限性分析結果，往后開展的半夏瀉心湯加減治療胃食管反流病的RCT研究當注意以下5點：①研究方案完善化：在制定臨床研究時必須充分結合隨機、隱藏、干預盲法、測量盲法等方法，并在論文報告中指明以何種具體形式實施了何種方法，以提高臨床試驗的質量和水平；②納入對象精細化：中醫學中存在同病異治的理論，同一疾病不同證型對應的最適方藥是不同的，因此在研究過程中需要盡可能實現納入對象精細化，將納入對象細化到某種疾病的某個證型，實現病-證-方的中醫臨床研究模式，提高研究的精確性；③干預措施一致化：基礎方的不同和藥物的加減差異都會影響到循證分析結果的可信度，因此在達到納入對象病-證精細化的前提下，要盡可能確保基礎方和加減法的一致，實現應用同一個方治療同一類人群的研究方案，提高研究結果的可信度。④注重復發率的研究：復發率的研究中僅涵蓋2項數據和178個樣本量，導致Meta分析結果的可信度較低，因此在未來的試驗中當注重對復發率的研究，為循證研究提供更多的臨床證據。⑤注重不良反應率的研究：盡管陳軍的研究[28]已經給出了半夏瀉心湯在GERD應用中的不良反應率低于優選西藥組合的結論，但僅此1項研究提及了不良反應率的比較，尚不足以進行Meta分析，因此今后的研究中當重視不良反應率的比較，為循證用藥提供更多安全性的研究證據。

4.3 應用價值分析 GERD相當于中醫內科學的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈雜、反胃等范疇[10-13]。多由情志、飲食、勞倦、外邪等因素損傷脾胃，以致脾胃升降失常，脾不升清，胃不降濁，胃熱脾寒，痰熱互結，此類當屬寒熱錯雜之證，當以辛開苦降治之，予以半夏瀉心湯隨證加減。《傷寒論》首載半夏瀉心湯一方，由散寒止嘔之半夏、干姜，清熱止利之黃芩、黃連，益氣和胃之人參、甘草、大棗七味藥共同組成。方中，以半夏、干姜之辛溫溫脾陽，以黃連、黃芩之苦寒清胃熱，共奏止嘔逆住瀉利之效；以人參、甘草、大棗之甘溫益氣補中，塞因塞用；甘草兼能調和諸藥；諸藥合用，共奏寒溫并用，辛開苦降，平調寒熱之效，脾寒得溫，胃熱得除，脾胃相適，升降相應，則諸證自除。

半夏瀉心湯治療GERD的機制尚未完全闡明，現有研究表明半夏瀉心湯主要通過強化抗反流屏障和減少反流物刺激發揮作用，具體表現在減少胃酸刺激和改善胃動力上。第一，減少胃酸刺激，半夏瀉心湯可通過促進食管黏膜合成分泌CGRP，增加食管黏膜血流量，防止氫離子反彌散，提高食管下段pH[33]。第二，改善胃動力，動物實驗顯示半夏瀉心湯可以促進胃腸道平滑肌細胞的增殖，可能是調節胃腸動力的機制之一[34]；半夏瀉心湯還能提高模型動物的MTL、GAS、NO水平，提高胃動力，促進胃內容物排空，降低殘留率[35-36]；再者，有大量研究表明，半夏瀉心湯可促進食管平滑肌鈣通道開放，增加內流鈣離子量，增強食管收縮力[37]。

綜上所述，半夏瀉心湯以其中醫藥特有的多位一體的綜合治療方式而具有可觀的療效，在有效性上對比優選PPI和優選促動力藥組合更佳；在安全性方面，因參考數據較少，尚不明確，但已有學者指出半夏瀉心湯治療GERD的不良反應較優選西藥組合更低[28]，安全性相對較高。因此，基于本項薈萃研究分析結果，推薦臨床辨證應用半夏瀉心湯隨證加減治療GERD。本項研究因受納入研究文獻的質量及數量的影響，上述結論還需大樣本隨機雙盲試驗的進一步驗證。