評價他克莫司聯合糖皮質激素治療難治性腎病綜合征的臨床療效進展

秦際逵

（桂林市婦女兒童醫院，廣西 桂林）

0 引言

隨著生活方式的轉變及醫療技術的提高，慢性腎臟疾病的發病率也在逐漸增加。腎病綜合征屬于發病率較高、易感人群較廣的腎臟疾病，由于多種因素導致形成大量蛋白尿，加重腎臟的負擔，促使肝臟功能的持續惡化形成的疾病。難治性腎病綜合征（RNS）是指患者存在易復發、激素依賴、抵抗、不耐受等反應，常規治療難以控制及根治的疾病[1]。而延誤治療或治療效果不佳、頻繁更換藥物均會導致腎組織發生進行性纖維化，一旦進展為終末期腎病，將面臨生命危險[2]。糖皮質激素作為臨床主要治療方式，可以有效緩解急性炎癥，降低肝腎纖維細胞活性，從而達到理想的治療效果，但是短時間大劑量服用容易造成機體的免疫力降低，且長期使用累積出現不良反應的概率會大大提高，因此有必要尋求治療難治性腎病綜合征的新方法，而他克莫司屬于新型免疫劑，可以降低蛋白尿，減少不良反應[3]。他克莫司聯合糖皮質激素對于RNS治療有著較理想的臨床使用價值及安全性，聯合用藥逐漸在臨床上廣泛應用，下面將對他克莫司聯合糖皮質激素的臨床療效及藥物副作用的研究進展進行敘述。

1 難治性腎病綜合征的病因

1.1 難治性腎病綜合征基本概述

臨床多認為難治性腎病綜合征是指激素依賴、抵抗、不耐受、反復發作患者；激素依賴性患者是經過對癥激素治療后，病情得到有效緩解，尿蛋白水平出現顯著下降，但是根據療效進行適當的減量或更換藥物時會出現復發現象，此時再次加大劑量給予激素用藥，治療效果依然顯著。激素抵抗性患者是根據患者的年齡給予足量激素用藥，經過12周療程后，治療無效[4]。激素不耐受性患者是由于自身免疫力、過敏體質、活動性肝炎等相關疾病導致無法對激素的不良反應產生耐受患者。反復發作患者是指經過常規治療后，病情得到緩解，治療效果顯著，但在6個月內復發2次或者于1年內出現3次及以上復發。

1.2 難治性腎病綜合征的病因

（1）遺傳學機制：相關研究顯示足細胞相關基因、編碼蛋白等相關基因發生突變時均會導致蛋白尿的增加，從而增加難治性腎病綜合征的發病率。

（2）原發疾病性質：經腎活檢出現糖尿病腎病、腎小球腎炎、硬化等病理性腎病綜合征，均會導致人體機能對于激素治療存在異常反應，從而形成難治性腎病綜合征，且病理類型及對腎臟損傷程度、范圍均會影響RNS表現。

（3）激素治療不規范：從患者的角度來看，服藥依從性會導致激素劑量不足或過量存在問題；從醫源性因素來看激素撤藥速度過快，藥效維持時間不夠或者激素用藥方法不當均會導致難治性腎病綜合征。

（4）并發癥：患者出現感染、深靜脈血栓等相關并發癥均會導致激素異常；如感染將會降低機體對于激素的敏感性；深靜脈血栓、急性腎損傷、代謝紊亂等均會影響腎臟組織的血液循環，從而破壞藥物作用機制，降低療效[5]。

2 糖皮質激素藥理作用機制

糖皮質激素一直以來廣泛應用于臨床腎病綜合征治療，作為免疫抑制劑的療效得到臨床實踐證明及認可。糖皮質激素的作用機制分為基因與非基因組效應，基因效應作用機制是優于糖皮質激素屬于磷酯類物質，可以輕易細胞膜進入細胞，與細胞內的激素受體結合，該合成物與激素反應性DNA片段進行結合，改變介質相關蛋白性質，從而有效發揮抗炎作用[6]。非基因效應是通過細胞膜上的激素受體介導，直接影響細胞代謝，并傳遞信號通路。糖皮質激素具有抗炎與調節反應的雙重作用，對于肝細胞的作用也具有雙向性，不僅可以增強細胞的蛋白質合成，達到抗炎作用，還可以抑制肝細胞增殖。隨著臨床深入研究，大量研究證實糖皮質激素存在嚴重的不良反應，且對于難治性腎病綜合征的治療效果不佳，需要根據糖皮質激素治療的適應癥合理制定臨床治療方案。目前多采用糖皮質激素聯合其他對癥藥物治療，效果得到證實。在張永芳、徐江維[7]研究中發現，單一的糖皮質激素治療效果明顯不佳，聯合環磷酰胺的治療方案在改善蛋白定量、纖維蛋白原、D-2聚體等相關指標水平中效果更突出，可以穩定肝臟功能，提高治療效果，安全性更高。由此可見單一糖皮質激素不是臨床治療的最佳方案。

3 他克莫司藥理作用機制

他克莫司（FK506）最初是由鏈霉素的培養基中分離出的發酵產物，20世紀90年代中期已經應用于腎病綜合征，目前廣泛應用于臨床腎病治療。FK506屬于新型強效免疫抑制劑，與環孢素A均為抗T細胞藥物，但是FK506的免疫抑制作用強于環孢素A10-100倍，對于腎臟疾病治療效果更加顯著[8]。其作用機制是通過結合細胞內FK506蛋白，形成活性復合產物，抑制鈣調神經磷酸酶活性，從而干擾T細胞表達，抑制淋巴細胞因子的轉錄、增殖等，達到強免疫抑制作用。此外他克莫司還具有抑制早期淋巴細胞聚集、B細胞增生的效果，形成電位陽離子通道，減少鈣離子內流，有效降低淋巴細胞對炎癥因子的趨化作用，降低炎癥反應，減少正常組織及細胞損傷，達到雙重抑制效果。在當前難治性腎病綜合征治療過程中，FK506的應用也是較為廣泛的，能夠起到理想的效果。在李志娟、唐筠等[9]研究中顯示，應用單藥他克莫司臨床有效率為95.00%，而環磷酰胺的臨床有效率為71.67%，說明他克莫司相比于環磷酰胺臨床治療效果更加理想；同時兩種藥物均可改善免疫功能，降低尿蛋白定量水平，提高血清白蛋白水平，且在上述指標中，他克莫司的改善程度均優于環磷酰胺，且不會造成ALT、AST水平上升，安全性較高。由此可見，他克莫司在治療RNS中可以取得理想的效果。

4 他克莫司聯合糖皮質激素的臨床療效

4.1 聯合用藥的近期療效

4.1.1 改善生化指標

他克莫司聯合糖皮質激素通過自身藥理作用調節機體的尿蛋白、血漿白蛋白等生化水平，從而達到抑制免疫，降低炎癥反應的效果[10]。在匡膺帆、周望溪[11]研究中顯示，分別給予糖皮質激素聯合環孢素片、糖皮質激素聯合他克莫司治療6個月后，兩組患者尿蛋白、膽固醇、血清白蛋白、血肌酐等生化指標出現明顯改變，且他克莫司聯合組的生化指標改善情況明顯優于對照組。由此可見，采用他克莫司聯合糖皮質激素可以有效改善患者的生化指標，改善腎功能，從而提高近期療效。在王莉、金明等[12]研究中顯示，應用糖皮質激素聯合他克莫司治療6個月后，患者的肝功能指標出現明顯升高，而尿蛋白定量、血肌酐、甘油三酯等生化指標均低于治療前，且腎損傷分子、生化指標等他克莫司聯合用藥的改善情況明顯優于環磷酰胺的聯合用藥。可以有效降低改善患者的腎功能及生化指標水平，從而降低對肝、腎功能損傷，降低不良反應。

4.1.2 提高RNS緩解率

聯合治療充分發揮作用機制，對淋巴細胞進行全面、廣泛抑制，從而提高治療效果。劉勇、林中軍等[13]研究中結果顯示，激素聯合他克莫司組患者33例，經過治療后，共有21例患者得到顯效緩解，臨床體征基本消失，腎功能、生化指標出現明顯好轉；共有7例患者部分緩解，體征有所改善，蛋白尿處于0.15~0.20 g/d，有5例患者治療無效，治療有效率達84.85%，相較于對照組有效率更高。雷光艷、許娟等[14]研究中結果顯示，經過他克莫司聯合糖皮質激素6個月治療后，46例患者中36例患者治療效果顯效，臨床癥狀基本消失，且經三次尿蛋白檢驗均為陰性；9例患者治療效果為有效，尿蛋白下降超過1.5 g/d，癥狀出現明顯好轉；1例患者表現出穩定/加重癥狀，治療有效率達97.83%，相較于參照組的80.85%的治療有效率，明顯更高。由此可見，激素聯合他克莫司治療可以提高治療有效率。

4.2 聯合用藥的遠期療效

相關研究顯示，聯合用藥治療后對患者進行6個月、12個月、5年隨訪，結果顯示長期服用藥物治療的患者能夠獲得理想緩解率，但是停藥后出現復發率較高，且長期服用不良反應的風險也會增加。對于聯合用藥的遠期療效及復發率的研究較少，研究方法及時間存在一定的主觀性，研究結果也存在一定的差異性。由此可見，聯合用藥具有較好的短期療效，但由于樣本量不足、隨訪時間以及臨床研究不足，遠期療效還存在較大的爭議，還需要進一步的研究與實踐證明。

5 他克莫司聯合糖皮質激素的目前治療關注問題

5.1 有效濃度

目前臨床尚未統一最佳有效濃度劑量，血藥濃度的劑量直接影響到不良反應及臨床療效[15]。高萍、關鑫磊等[16]研究中顯示，治療兒童腎病綜合征的最佳血藥濃度為3~5 ng/mL，可以達到理想的預期療效，還可以減少醫療資源浪費，降低患者經濟負擔。而郭景鴿[17]研究中顯示他克莫司的血藥濃度波動處于3.67~13.6 ng/mL時，用藥1個月后濃度會達到峰值，個體間存在較大的差異，血藥濃度與臨床療效之間的相關性較小，臨床選擇治療方案時可根據患者的應激反應及效果進行調整。由此可見，最佳有效濃度劑量與個體差異有著密切聯系，一味的追求最佳有效濃度可能會導致部分患者出現明顯副作用，制定符合大眾的有效濃度劑量還需要進一步研究[18]。

5.2 藥物副作用

臨床研究顯示，鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）藥物在促進B細胞增生時，容易引起腎小管的間質損傷，而他克莫司屬于CNI類型藥物，同樣容易出現不良反應，如引起糖耐量異常等，但他克莫司引起的副作用較輕微，患者可耐受，療程結束后可自行恢復[19]。劉玉蓮[20]研究中顯示，他克莫司聯合糖皮質激素與其他聯合用藥治療，產生的不良反應無明顯差異，患者服用后多表現出心動過速、尿酸升高、胃腸道反應、感染等癥狀，可能與個體差異有較高的相關性，個體對于藥物的敏感性、年齡、性別差異均會影響到血藥濃度的發揮，而過低的藥物濃度難以充分發揮療效，過高的藥物濃度容易出現明顯藥物副作用反應[21-22]。目前對于藥物副作用造成的損害可逆性存在較大的爭議，部分學者認為可能與個體差異、藥物血藥濃度、損害程度有關系。但目前尚無研究報道長期服用藥物產生的腎功能損傷等副作用，是否為永久性損害[23-24]。難治性腎病綜合征與遺傳、腎臟病理性改變、激素的不合理應用等因素存在較高的相關性，對于其他病理性、遺傳性因素我們只能進行控制及預防，而對于用藥因素我們可以加強管控與避免，尤其是出現難治性腎病綜合征后更需要謹慎用藥，減少藥物的對于機體的損害及不良反應[25-26]。因此臨床治療難治性腎病綜合征患者時，需要根據患者的個體差異選擇適宜的治療時機、血藥濃度、劑量及療程，合理制定治療方案，盡可能降低藥物副作用[27-28]。

6 結論

綜上所述，他克莫司聯合糖皮質激素在臨床使用上越來越廣泛，由于其滿意的治療效果及較高的安全性備受臨床醫師青睞。雖然聯合用藥具有理想的近期療效，但是目前臨床對于遠期療效的研究還存在一定的局限性，得出的復發率存在較大差異性。臨床使用時也存在一定的局限性與主觀性，尚未驗證聯合用藥的安全性，長期用藥容易增加慢性腎毒性、感染等風險；對于藥物有效濃度劑量沒有統一標準，從而達到患者的治療與預后存在較大的差異。未來我們還需要對他克莫司聯合糖皮質激素用藥的有效濃度、藥物副作用以及遠期療效進行深入研究與分析，提高治療的科學性與安全性。