重組人生長激素在矮小兒童生長方面的應用進展

劉甜，劉世平，謝坤霞

(延安大學附屬醫院兒科二病區，陜西 延安 716000)

1 rhGH 在生長激素缺乏癥(GHD)治療中的應用

GHD是導致兒童身材矮小、終身高低于同齡兒的一個常見病因。1985 年美國FDA 批準rhGH 用于治療生長激素缺乏癥，中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝組在1998 年曾提出將rhGH應用于臨床中， 2008 年制定并發布了矮身材兒童診治指南，rhGH正式應用于GHD 兒童，分別有粉劑和水劑兩種，水劑治療效果稍好，治療劑量范圍較大，需根據個體進行調整，GHD 兒童國內推薦劑量為0.1-0.15U/(kg.d)，每晚睡前皮下注射1 次，療程根據患兒情況而定，一般不少于1 年[1]。至今，國內外多數學者對rhGH 治療GHD 患兒療效進行了分析，均發現治療越早，效果越好，而且治療第一年身高增長最明顯，短期可以明顯增加患兒生長速率，長期可改善患兒終身高。但不少人認為目前rhGH 劑型均為注射劑，且需每晚睡前皮下注射，給家屬及患兒帶來不便，因患兒無法長期配合或家屬繁忙等原因會造成漏打，導致依從性下降從而影響治療效果，希望能夠盡快改良劑型或有長效劑型的誕生。

目前，國外有關長效生長激素(LAGH)方面的研究及報道較多。55 名具有生長激素專業知識的國際科學家，包括兒科和成人內分泌學家、基礎科學家、監管科學家和制藥行業學者，于2016 年中旬左右召開了研討會，討論有關LAGH 的試驗設計、有效性和安全性等方面重要問題。回顧當前文獻中的知識差距，通過分組協商、討論、修訂初稿、審查等一系列工作，最后得出一致結論：LAGH 化合物可能代表了每日注射生長激素的進步，因為它更方便，藥效學特性也不同，在提高患者依從性，也可以改善效果[2]。這就要求我們要在原有rhGH 基礎上，通過一系列研究，監測LAGH 制劑對于治療GHD 患兒的影響，包括療效、生活質量和安全性評估等多方面內容，為LAGH 未來在GHD 患兒中廣泛、安全、有效應用做鋪墊。

對此，Miller BS、Velazquez E,、Yuen KCJ 三位學者就國外有關LAGH 制劑的研究進行了分析，發現多種LAGH 制劑目前正處于不同的發展階段，不同研究中心LAGH 制劑不同，大致可分為倉庫制劑、聚乙二醇化制劑、非共價白蛋白結合生長激素和生長激素融合蛋白等，但目標均為將其注射頻率從以往的每天一次減少到每周或者雙周或一次，甚至每月一次。多數研究表明，使用LAGH 后，血清生長激素和胰島素樣生長因子-I 水平的峰值和谷值因LAGH 作用的機制不同而不同，一些LAGH 制劑的隨機對照臨床試驗報告稱，與每日使用rhGH 相比，其在改善GHD 兒童的生長速度和身體成分方面并不遜色，而且在短期治療期間沒有重大的LAGH 相關不良事件的報道[3]。這就表明，LAGH 對于改善GHD 患兒身高方面作用毋庸置疑，但不排除長期使用存在不良反應可能，這就需要我們通過長時間治療、通過研究來發現。Yang Y, Bai X 等學者進行了薈萃分析，旨在評估LAGH 替代rhGH 療法對GHD 患兒的療效和安全性。他們在Medline、Embase 和Cochrane 中心對照試驗登記冊中檢索了隨機對照試驗，通過隨機效應模型，最終納入7 項相關研究。薈萃分析發現，高劑量LAGH 與每日rhGH 在身高速度方面無顯著差異(平均差異(MD)=-0.10，95%可信區間，-0.79 至0.60，P=0.79)。此外，身高標準偏差評分(Ht SDS)無顯著差異(MD=-0.07，95%可信區間，-0.18 至0.03，P=0.17)。在安全性評估中，高劑量LAGH 與每日rhGH 之間的不良事件發生率無顯著差異(OR 1.42，95%可信區間，0.65-3.11，P=0.38)[4]。這就表明沒有證據支持LAGH 與每日rhGH 的效果有差異，兩者不良事件發生率也無明顯差異。未來需要更多的以高劑量LAGH 治療安全性為重點的研究，以保證LAGH 在臨床應用中的安全性。

目前，LAGH Somapacitan 是一種正在開發中的長效、可逆的白蛋白結合生長激素衍生物，Otsuka F, Takahashi Y, Tahara S 等在成人GHD 患者中做了研究，發現每周一次的Somapacitan或每日一次的rhGH，具有類似的安全性及有效性[5]，但用于兒童GHD 中安全性及有效性，待更多試驗進行證實。近十年來，國內學者就長效聚乙二醇化重組人生長激素(PEG-rhGH)性質、活性、作用、藥代動力學等多方面進行了大量研究。2017 年，Luo X, Hou L, Liang L, Dong G, Shen S 等多名專家就每周一次PEG-rhGH 與每日一次RhGH 治療兒童GHD 的療效和安全性進行了評價，設計II 期和III 期研究，多中心、開放標簽、隨機對照試驗。來自全國6 家醫院的108 例未經治療的GHD 患兒和343 例GHD 患兒分別進入II 期和III 期研究。Ⅱ期研究患者按1：1：1 的比例隨機分為3 組，分別為每周1 次(0.1 mg/kg/周)、每周1 次(0.2 mg/kg/周)、每日1 次(0.25 mg/kg/周)，療程均為25周。在第三階段研究中，患者被隨機分成2：1 的比例，每周一次PEG-rhGH (0.2 mg/kg/周)、每天一次rhGH (0.2 5 mg/kg/周)，為期25周。兩項研究的主要終點都是治療結束時身高速度(HV)的增加。其他與生長相關的參數、安全性和依從性也被監測。Ⅱ期研究確定了PEG-rhGH 的初步療效、安全性和推薦劑量。在III 期研究中，結論顯示PEG-rhGH 治療的患者在治療結束時 的HV 增 加( 從2.2 6 ± 0.87 cm/ 年 到13.41 ± 3.72 cm/ 年)明顯高于每日rhGH(從2.2 5 ± 0.82 cm/年到12.5 5 ± 2.99 cm/年)( ＜ 0.05)。不良事件發生率和治療依從性在兩組之間無可比性[6]。這就證實了PEG-rhGH 0.2mg /kg/周，連續25 周治療GHD 安全有效，不遜色于每日1 次rhGH。對此，2019 年，Qiao y, Wang Z, Han J, Li G 四位專家進行了為期更長24 個月的隨訪研究，評價其療效及安全性，并且與每日應用rhGH 治療兩年的療效和安全性進行比較。在此項研究中，98 名患有GHD 的兒童(PEG-rhGH 組、rhGH 組各49 名兒童)參加了這項單中心、前瞻性、非隨機隊列研究。在整個治療過程中測定身高、身高SDS、身高速度(HV)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、骨齡(BA)和不良事件。經過2 年研究，結果發現兩組HV 均較基線顯著升高，但差異無顯著性(P＞0.05)，得出同樣結論：PEG-rhGH 替代療法治療小兒rhGH 安全有效。在生長激素缺乏癥兒童中，堅持每周一次的PEG-rhGH 治療優于每日一次的rhGH 治療[7]。但目前，每周一次的PEG-rhGH 是臨床用于中國兒童GHD 患者的長效生長激素制劑，但未完全進入市場，國內治療GHD 兒童主要藥物仍是每日一次rhGH，但我相信隨著國內外研究者對LAGH 的研發，LAGH 在臨床匯應用中更成熟，國內關于LAGH使用方面的指南或者共識也會日漸成熟，不久將來其一定會成為治療GHD 常用藥物，為GHD 患兒提供更多便利。

2 rhGH 在特發性矮小癥(ISS)治療中的應用

ISS 是身高低于同民族、同年齡、同性別兒童均值的2 個標準差或第3百分位，并且排除了GHD、小于胎齡兒、系統性疾病、其他內分泌疾病、營養性疾病、染色體異常、骨骼發育不良、心理情感障礙等導致的生長遲緩[8]。ISS 病因較復雜，目前缺乏可靠且有效的病因診斷，故至今無統一而切實有效的治療方案。rhGH 于2003 年7 月被美國食品與藥品管理局批準用于ISS 的治療，推薦治療劑量為每周0.3-0.37mg/kg[9]，2008 年5 月美國食品與藥品管理局批準rhGH 最高劑量為每周0.47mg/kg。2008年中國《矮身材兒童診治指南》rhGH 推薦劑量為每周0.35～0.46 mg/kg[1]。國內很多學者就rhGH 治療不同時期ISS 的效果及不良反應作了大量研究，部分學者進行了系統評價，均得出結論：rhGH 治療ISS 效果較好，可以增加患兒生長速率及終身高，關于其不良反應等方面報道較少。國外很多學者就不同時期不同性別ISS 治療研究較多，在推薦使用劑量范圍內，治療效果好，且無明顯副作用。但少部分研究旨在評估rhGH 在ISS 兒童中對患兒面部生長的影響，Choi SH, Fan D, Hwang MS, Lee HK, Hwang CJ 四位專家就ISS 兒童在rhGH 治療期間的顱面發育進行了評估，其目的是評價rhGH 對ISS 患兒頭面部生長的影響，選取了36 例ISS 兒童，其平均年齡(11.3±11.8)歲，連續應用rhGH 治療，在rhGH 治療前和治療2 年后對頭顱側位片進行分析，最后得出結論：在治療ISS 女童時應慎用rhGH，因為rhGH 治療對下頜骨垂直過度生長有很大影響，可能導致面部較長[10]。2016 年，國內鄭賀麗，王偉，姜書琴等學者就rhGH 干預對特發性矮小患兒顱面部生長發育的影響進行了研究，選取診斷并經rhGH 規范干預1年的青春期前22 例ISS 患兒，與同年齡、性別，面型端正，側貌基本協調，面型無明顯前突和后縮，未接受過正畸治療的健康青春期前兒童20 例作為健康對照組進行比較。在rhGH 治療干預前、干預(或隨訪)1年后，行頭顱螺旋CT 掃描，進行顱面骨三維重建，使用三維測量軟件進行相關測量，通過各項指標變化比較，發現rhGH 短期治療可以促進患兒顱面部骨骼生長發育，輕微改善患兒面部輪廓，但未出現不對稱生長跡象[11]。但本研究隨訪時間短，對于長期rhGH 干預對患兒顱面輪廓的影響未進一步探索，今后的研究方向不止于此，對于rhGH 治療ISS 矮小其他方面的影響需要進行更多研究。

目前，一些臨床觀察中已發現, 男性雌激素受體基因缺陷或P450 芳香化酶基因缺陷的患兒,在無青春期身高竄長得同時，也無骨骼生長板的骨骺閉合, 當給予雌激素治療后即會出現骨骺閉合、停止生長[12]。由此可見, 雌激素無論在男性或女性骨骺成熟過程中均起主要作用。抑制雌激素合成似乎在理論上同樣可以延遲骨骺閉合, 從而改善青春期身高的增長。芳香化酶抑制劑(AI)作用機制即為抑制或滅活芳香化酶而降低血漿雌激素水平，在降低雌激素水平、對芳香化酶選擇性增加的基礎上，其有口服利用度高、 給藥方便等諸多優點，已越來越多的被應用于治療各種生長缺陷病，ISS 治療也不例外。近年來，Mauras N, Ross JL 等研究者就AI、rhGH 和AI/rhGH 聯合治療ISS 青春期男孩進行了隨機試驗，目的在于比較AI、rhGH 和AI/rhGH 在提高ISS 青春期男孩成年身高潛力方面的有效性和安全性，共有76 名青春期男孩參與了研究，平均年齡14.1 歲]，ISS 身高標準差評分(SDS)，-2.3(0.0)，進行了持續24-36 個月門診臨床研究，最后得出結論：聯合應用AI/rhGH 比單獨使用rhGH 和AI 治療更能增加青春期ISS 男孩的身高潛力，且安全性強[11,13]，此外，Bullinger M, Bloemeke J, Mericq V 等就AI、rhGH 和AIS/rhGH 治療對特發性矮小青少年男孩生活質量影響做了調查，對76 例接受治療的青春期男性ISS 患者進行隨機開放對照試驗，為期24個月,采用條件特異性矮個子生活質量青年問卷評定生活質量,結果發現rhGH 組和AI/rhGH 組的總生活質量得分顯著增加，但兒童報告中的AI 組沒有增加，而家長報告中的所有組都有增加[14]。從這兩組研究發現，應用rhGH 和AI/rhGH 兒童，尤其AI聯合rhGH 治療，其身高增長明顯，同時生活質量也提升，這就表明生活質量評分的增加與身高的增加有關，證實了AI/rhGH 在提高ISS 青春期男孩成年身高潛力方面更有效。國內，王慧、莊昭明兩位學者對ISS 患兒應用rhGH)聯合AI 治療的臨床效果也進行探究，將56 例ISS 患兒隨機分為對照組(rhGH 治療)與研究組(rhGH 聯合AI 治療)，每組28 例，進行為期1 年的研究，通過比較兩組兒童治療前后生長速度、骨齡及治療過程中不良反應情況，發現rhGH 聯合AI 治療ISS，可有效改善生長速度、身高及骨齡情況，且未增加不良反應，安全性較高，值得推廣[15]。目前，國內外關于LAGH 在ISS 中的應用正在臨床試驗階段，通過一系列臨床研究，LAGH 在ISS 治療中的應用將會上一個臺階，為ISS 兒童提供更多便利，增加其終身高，從而提高生活質量。

3 rhGH 在小于胎齡兒(SGA)治療中的應用

自1995 年以來，美國FDA 已經批準rhGH 用于在2 歲前還沒有達到正常身高范圍SGA 兒童，2001 年，國際小于胎齡兒咨詢委員會共識發展會議聲明，rhGH 治療SGA 矮小兒童的目標是在兒童早期追趕生長，維持兒童正常生長，達到成人正常身高。rhGH 治療對出生為SGA 的矮小兒童是有效和安全的，應考慮用于2-3 歲以上的兒童,使用0.24-0.48 mg/kg/wk 的劑量范圍，有促進生長的作用。也有研究發現，較高劑量(0.48 mg/kg/wk)在短期內更有效。國內就GH 治療SGA 患兒的劑量，目前尚無統一標準，無明確指南或者共識推薦使用劑量范圍。2016 年，且迪，楊凡研究了不同劑量rhGH 治療SGA 的效果和安全性。收集了SGA 矮小癥患兒37 例,并根據使用劑量分為2 組:小劑量(每日0.1 ～0.15 IU/kg)組和大劑量組(每日0.16 ～0.2 IU/kg)，比較兩組兒童治療后3、6、9、12及24 個月時身高標準差的增長值(△HtSDS)、生長速率(HV)、血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)水平及空腹血糖等指標的變化，結果發小大、小劑量rhGH 治療后△HtSDS 及HV 均有提高，但大劑量組治療后9、12及24個月時△HtSDS及HV均高于小劑量組(P＜0.05)，大劑量和小劑量的rhGH 治療均使血清IGF-1 和IGFBP-3 水平提高，且血清IGF-1 和IGFBP-3 水平與HtSDS 呈正相關，大小劑量組各有1 例患兒出現一過性空腹血糖輕微升高(均為6.1 mmol/L);兩組甲狀腺功能均無異常。這也證實了國外學者的研究結論：rhGH 治療SGA 矮小癥效果確切，不良反應少，其中大劑量較小劑量治療更具優勢[16]。截至目前，LAGH 在ISS 中的應用研究很少，甚至為空白。

4 總結

rhGH 自問世以來，在臨床應用得到了迅速的發展，至今在了臨床中應用已經比較成熟。國內外大量研究證實了rhGH 是一種安全有效的藥物，能夠提高身高增長速率，改善患兒終身高。對于GHD 兒童，若及時得到正規治療，其可能達到預期終身高，增加生活治療，近年來，對ISS 兒童，rhGH 應用亦趨成熟。此外，對其他類型的生長障礙，如特納氏綜合征、先天性軟骨發育不良及小于胎齡兒等先天或遺傳性疾病，rhGH 效果也比較好，且不良反應少。就rhGH 在矮小癥方面應用的研究，國外學者相關研究較多，LAGH 在國外已經問世，在GHD 兒童中已經開始應用。但我國內分泌學者既往在應用時多為短期觀察，且應用病種少，對于rhGH 對兒童不良反應或其他方面影響的研究比較單一，經驗尚不夠，仍需在廣泛開展應用的過程中逐步加深對rhGH 的認識，為rhGH 在中國矮小兒童中的應用開拓新的方案。因此 ，對身材矮小兒童，我們因應明確病因 ，盡早診斷，盡早治療，以便在青春發育開始時達到較理想的身高，最終達到滿意的身高，提高他們的生活質量。