PLR、胱抑素C與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 血管內皮功能研究進展

王圓鶴，韓吉祥

(青海大學附屬醫院，青海 西寧 810000)

0 引言

隨著生活水平的提高，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征目前已成為發病率極高的一種影響多系統的疾病，發病率逐年上升。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種常見的疾病，其特征是睡眠期間反復出現上呼吸道阻塞，導致許多病理事件，包括睡眠中反復出現的血氧飽和度降低、高碳酸血癥和睡眠碎片。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征幾乎影響到每個系統，并可能導致心血管疾病、2型糖尿病、代謝綜合征、中風和心源性猝死[1-3]，同時阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣的發病率逐年上升。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)以慢性間歇性缺氧(CIH)為特征，它常常與氧化應激增加和細胞損傷有關，會導致內皮功能障礙、血管炎癥和血小板活化和聚集性增加[4-8]。內皮功能障礙是動脈粥樣硬化和其他心血管疾病發病機制中的一個重要的早期事件，其特征是一氧化氮(NO)的產生減少導致內皮依賴性血管舒張功能受損[9-11]。氧化應激增加和炎癥與一氧化氮(NO)水平降低是導致內皮功能障礙的根本機制[12,13]。在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者中，氧化應激被認為是由CIH引起的，這是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的一個標志，氧化應激引發炎癥，進而促進氧化應激[14-15]，這兩種成分會產生氧化應激和炎癥相互加強的惡性循環，從而導致內皮功能障礙，從而導致動脈粥樣硬化[16-19]。本文簡單總結了目前PLR、胱抑素C與OSAHS血管內皮功能損害的研究現狀。

1 氧化應激、血小板與血管內皮的關聯

1.1 氧化應激

氧化應激是氧化與抗氧化相互作用的失衡導致的一種反應，從而使氧化物在體內或細胞內蓄積，最終導致組織損傷的過程。其中間歇性缺氧被認為是氧化應激最主要的原因。間歇性缺氧導致與低氧相關的自由基的形成和氧化應激的增加[20]。自由基或活性氧物種(ROS)是具有一個或多個未配對的原子或分子外軌道上的電子，因此很容易發生化學反應。由于ROS是正常的氧代謝的副產物，在正常的細胞呼吸過程中產生，酶和非酶的抗氧化系統已經進化出來以消除多余的自由基。當ROS的生成超過細胞抗氧化機制清除它們的能力時，氧化應激和對細胞和組織的損害就會隨之而來[21]。

1.2 血小板

血小板(Platelets，PLT)與氧化應激相關，血小板是血液成分的一種，屬于無核血細胞，主要來源于骨髓的巨核細胞，血小板也是可溶性的最大來源CD40L這導致了活性氧化簇(ROS)并上調中性粒細胞中黏附分子，血小板能夠與外周血液中循環的所有類型的細胞相互作用[22]。隨著慢性間歇性低氧患者中大量活性氧的產生，氧化活性產物堆積導致氧化應激損傷，從而導致血管壁、內皮細胞受損。損傷的內皮細胞會發生變性、壞死、脫落等，暴露出血流環境中的內皮下的膠原纖維，從而激活內源性凝血系統，最終形成血栓[23]。受損的內皮細胞產生白細胞介素(Interleukin IL)-1，IL-6，IL-8，IL-11，IL-18和一氧化氮等多種細胞因子，繼而導致骨髓產生體積增大的血小板，受損的內皮細胞也可導致血管舒張功能障礙，加速血小板的聚集和黏附，導致出現血栓，使得管腔出現堵塞和狹窄，血液流動受阻，導致患者出現心肌缺血、缺氧等一系列的功能改變以及結構改變[24]。血小板/淋巴細胞比值(PLR)可評價血小板潛在炎癥作用和急性應激狀態下皮質醇功能的綜合效應[25]，在炎癥級聯反應中血小板、淋巴細胞以及內皮細胞相互作用可以促進動脈粥樣硬化的發生是OSAHS患者體內普遍存在慢性炎癥反應[26]。

2 氧化應激與淋巴細胞

氧化應激同時也是缺氧-復氧機制，氧化應激可引起全身性炎癥反應，而全身的炎癥反應更可進一步加重炎癥細胞的活躍。缺氧的同時加重氧化應激導致自由基或活性氧物種(ROS)的明顯增多，ROS的來源可以是線粒體、白細胞或內皮細胞，自內皮和白細胞的循環和細胞黃嘌呤氧化酶以及膜結合的NADPH氧化酶可導致氧化應激進一步增加，缺氧后的再灌注-復氧激活了多種細胞，包括內皮細胞、白細胞和淋巴細胞等，因此在缺氧-復氧的不斷循環中激活的細胞的反復作用更進一步加重了血管內皮的損傷[27]。

3 氧化應激與胱抑素C

胱抑素家族由一組參與多種生物學過程的蛋白質組成，包括免疫調節和炎癥，胱抑素c(CysC) 是機體內部氧化應激等最常用的指標，抵御微生物的免疫防御中起著關鍵作用，可反映機體的氧化應激狀態[28]。胱抑素c(CysC) 是一種在體液中大量表達的分泌型半胱氨酸蛋白酶抑制劑，也是一種低分子量蛋白質，對維持細胞外基質的平衡具有重要作用[29]，胱抑素c(CysC) 在轉錄和翻譯后水平都受調控，造血細胞系產生的胱抑素c(CysC) 對胱抑素c(CysC) 的系統庫有重要貢獻，此外，胱抑素c(CysC) 通過各種機制與許多病理過程直接相關，新的研究報告胱抑素c(CysC) 直接參與了除腎臟疾病以外的許多致病過程，如心血管疾病和炎癥[30,31]。胱抑素c(CysC) 在心腦血管疾病發病時敏感性較高，是心腦血管疾病的獨立危險因素之一[32]。低氧血癥可導致氧化應激和炎細胞因子表達異常，引起血管內皮損傷，胱抑素C調控基因相關蛋白酶含量升高，進而促使胱抑素C大量表達[33]。胱抑素c(CysC) 也具有抑制血管緊張素轉換酶活性的作用[34]，進一步導致血管活性物質-內皮素(ET)的增加，血管活性物質-內皮素(ET)最強最持久的縮血管升壓活性多肽，其產生的強力縮血管效應對血管的牽拉產生的血管壁剪切應力可激活血小板，增強血小板的聚集、黏附反應，抑制血管內皮細胞抗纖溶物質的釋放，故胱抑素c(CysC)的升高在一定程度上也可以反映內皮細胞損傷的程度。

綜上所訴，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是因反復的夜間缺氧從而引起多系統損害的一種疾病。近年來，世界各地針對睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的關注越來越多，而因缺氧所致的氧化應激的機制及對血管內皮功能的影響受到普遍的關注與重視，從而尋找能夠造成影響最小的方法，因此，對于睡眠呼吸暫停低通氣綜合征所導致的血管內皮功能的損害探索新型有效、尋找簡便易行、經濟有效的生物學標志物，可為OSAHS的病情評估及相關治療療效判斷提供更有價值的方法和手段。