晚期非小細胞肺癌免疫治療進展

趙昀

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，廣西 南寧 530021）

0 引言

肺癌為臨床常見惡性腫瘤疾病，隨著人們生活環(huán)境不斷惡化，煙草行業(yè)快速發(fā)展，肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢；據(jù)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，自21 世紀以來，因肺癌導(dǎo)致死亡率呈逐年遞增趨勢，成為腫瘤致死疾病首位，受到臨床學(xué)者高度關(guān)注[1]。肺癌誘發(fā)因素較多，疾病初期隱匿性較強，臨床檢出時以中晚期患者為主，極易被患者所忽視，錯失治療時機，是導(dǎo)致肺癌患者高死亡率主要的因素。非小細胞肺癌為臨床常見肺癌病理類型，約占80%，因腫瘤分化程度較低，組織轉(zhuǎn)移擴散較晚，臨床檢出時以中晚期患者為主，近5 年內(nèi)死亡率較高，嚴重危害患者生命安全[2]；現(xiàn)階段臨床針對晚期非小細胞肺癌多以手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療為主，考慮患者晚期癌組織遷移，臨床治療難度較大，單純應(yīng)用手術(shù)及放化療效果不佳，于患者生存率提升無顯著增益效果。隨著醫(yī)療技術(shù)不斷完善，免疫治療手段被確立起來，于臨床晚期疾病中取得較好運用反饋。本文特針對免疫治療于晚期非小細胞肺癌應(yīng)用有效性進行探究，旨在為臨床疾病診療工作開展提供經(jīng)驗借鑒。

1 免疫治療原理

免疫系統(tǒng)作為機體清除、識別系統(tǒng)，主要清除、識別體內(nèi)異常細胞、外源性抗原等程序，于腫瘤治療應(yīng)用中，通過殺滅T 細胞，有效避免癌組織分化，避免適應(yīng)性免疫應(yīng)答，以延長患者預(yù)計生命時長；近年隨著臨床對免疫治療關(guān)注度不斷提高，治療應(yīng)用研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)免疫治療成功性與T 細胞具有直接關(guān)聯(lián)性，通過阻斷藥物抑制性受體，有效避免T 細胞功能障礙，有效激活T 細胞信號，在該階段主要包括3 個重要參數(shù)，分別為細胞程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1,PD-L1）、細胞程序性死亡受體1（programmed cell death1,PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4）。

PD-L1 作為免疫球蛋白超家族B7 一種Ⅰ型跨膜受體，主要包括免疫受體酪氨酸基開關(guān)基序及免疫受體酪氨酸基抑制基序，多見于髓細胞、胸腺細胞、自然殺傷細胞中，與腫瘤浸潤淋巴細胞具有高度關(guān)聯(lián)性；PD-L1 主要指PTL1、PTL2[3]。CTLA-4 臨床別稱為CD152，為白細胞分化抗原，作為激活體細胞重要程序之一，當CTLA-4 與B7家族相結(jié)合，其親和力強，與CD28 同源，可有效抑制機體免疫應(yīng)答反應(yīng)，通過下調(diào)APC 上的CD80、CD86 表達因子，有效剔除相關(guān)因子傳遞信號，進而抑制腫瘤免疫[4]。

2 免疫治療臨床開展價值

近年隨著醫(yī)療事業(yè)快速發(fā)展，免疫療法與放化療、靶向治療，同為晚期非小細胞肺癌首選治療手段，經(jīng)臨床病例分析顯示[5]，經(jīng)由免疫治療患者近5 年內(nèi)生存率顯著升高，放化療及靶向治療患者近5 年生存率為5%左右，免疫檢查點抑制劑藥物治療患者，近5 年內(nèi)生存率可達20%左右，經(jīng)由一線免疫藥物治療患者，近5 年生存率可達26%以上，可知免疫檢查點抑制藥于晚期非小細胞肺癌應(yīng)用有效性，表明免疫治療具有經(jīng)濟、安全等應(yīng)用療效。

3 免疫治療聯(lián)合常規(guī)治療方案

擴大晚期非小細胞肺癌受益人群，于臨床病例分析顯示，傳統(tǒng)免疫治療效果呈現(xiàn)較大差異性，部分患者藥物療效不佳，與患者機體差異性具有高度關(guān)聯(lián)性，為降低臨床醫(yī)藥差距，擴大受益人群，于免疫治療時采用聯(lián)合治療策略，可采用PD-L1 或PD-1 聯(lián)合化療藥物；或采用PD-L1或PD-1 聯(lián)合放療藥物；或采用PD-L1 或PD-1 聯(lián)合抗血管生成藥物；或采用PD-L1 或PD-1 聯(lián)合其他免疫治療手段，可有效抑制癌癥遷移，避免組織增殖及分化。

隨著腫瘤醫(yī)學(xué)快速發(fā)展，臨床對晚期非小細胞肺癌病理進行精準分型，通過明確其基因突變情況，開展針對性治療干預(yù)，借助免疫治療方案，有效預(yù)測晚期非小細胞肺癌患者分支分型，依據(jù)其病理類別，進行針對性治療，針對伴有驅(qū)動基因病變的晚期非小細胞肺癌患者，生長因子基因突變，存在基因重等情況，通過總結(jié)既往研究經(jīng)驗，針對伴有驅(qū)動基因突變的晚期非小細胞肺癌患者，采用PD-L1或PD-1 治療方案不佳，于表皮生長因子受體敏感型驅(qū)動基因突變的晚期非小細胞肺癌患者治療中，PD-L1 具有高表達特征性；經(jīng)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示[6,7]，約為12.5%的腫瘤針對PD-L1 存在抗體反應(yīng)，所以針對PD-L1 高表達患者仍可采用單藥免疫治療方案，為提高藥物有效性，可采用PD-L1 或PD-1 聯(lián)合1 代或3 代生長因子受體，藥物治療有效率可達70%以上[8,9]，基于高療效背景下，伴有較高毒副反應(yīng)，需加強藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，開展對癥治療干預(yù)。現(xiàn)階段臨床學(xué)者針對伴有驅(qū)動基因病變晚期非小細胞肺癌患者，多不建議使用PD-L1 或PD-1，由于臨床聯(lián)合應(yīng)用時需謹慎開展，臨床學(xué)者針對藥物聯(lián)合應(yīng)用尚存在較大爭議[10,11]，有待臨床進一步研究。

除上述表述之外，免疫系統(tǒng)標志物機體多種因子表達，可有效預(yù)測免疫治療有效性，臨床常用循環(huán)淋巴細胞計數(shù)、腸道微生物群等指標，均無法獨立進行相關(guān)指標檢測，可通過聯(lián)合檢驗多種標志物，有效評估免疫治療有效性，不斷完善臨床治療工作[12]。

4 小結(jié)及展望

隨著免疫療法于臨床推廣研究，免疫治療晚期非小細胞肺癌應(yīng)用效果較好，患者近5 年內(nèi)生存率得以顯著提高，通過細化晚期非小細胞肺癌分子分型，精準檢測疾病進程，開展對癥治療干預(yù)，可有效降低肺癌死亡率，提高獲益人群，確保臨床治療安全性，有效降低免疫治療開展的個體差異性，推動臨床醫(yī)學(xué)持續(xù)化發(fā)展。