中西醫治療阿爾茨海默病的作用機制研究進展※

皇甫海全 畢尚青 陳 德 莊逸洋 李靜宜 于海睿

[廣東省深圳市寶安中醫院(集團)老年病科，廣東 深圳 518133]

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種進行性神經變性疾病，以進行性認知功能減退、記憶力下降及語言功能缺失為主要臨床癥狀[1]。據2015年國際阿爾茨海默病協會(ADI)統計，全球癡呆患者約4680萬，預計到2050年將增長至1.315億，其中AD患者占50%～70%[2]。目前，我國AD患者約600萬，女性發病率高于男性，因AD長期護理和醫院服務的總社會經濟成本約為1677億美元，造成巨大的經濟和社會家庭壓力[3-4]。AD的典型病理學特點以β淀粉樣蛋白(Aβ)異常聚集形成老年斑(SP)及Tau蛋白聚集形成神經原纖維纏結(NFT)為主[5]。目前，關于AD的發病機制尚未完全明確，研究認為AD的發生發展與Aβ級聯反應[6]、Tau蛋白異常磷酸化[7]、膽堿能損傷、基因突變、免疫炎性機制[8]、氧化應激、線粒體損傷等密切相關[9]。臨床上并沒有治療AD的特效藥物，大部分藥物都是以改善臨床癥狀、延緩病情進展為主，常用的藥物包括膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)、非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、抗Aβ藥物、抗Tau蛋白藥物、免疫療法、改善腦代謝藥物等[10]。中醫作為世界醫學中的重要組成部分，在治療AD方面發揮了不可替代的作用，近年來越來越多學者對中醫治療AD的相關機制進行了深入探討，為中醫治療AD提供了理論支持。我們現就近年來有關中西醫治療AD的作用機制研究進展綜述如下。

1 西醫治療

1.1 AChEIs 乙酰膽堿(ACh)是一種學習和記憶相關的神經遞質，ACh減少與膽堿乙酰轉移酶活性降低有關，可導致嚴重的認知與記憶力減退。當機體大腦中膽堿神經元受損，導致膽堿能系統功能障礙，引起膽堿乙酰轉移酶活性降低，膽堿攝取減少，ACh合成減少，最終導致AD發生。乙酰膽堿酯酶(AChE)也是神經傳導中的一種關鍵性酶，在膽堿能突觸間能降解ACh，終止神經遞質對突觸后膜的興奮作用。而AChEIs可以與AChE結合，抑制ACh水解而增加ACh水平，增強膽堿能傳遞，從而改善AD患者的臨床癥狀，延緩病情的發展。臨床上AChEIs常用藥物包括多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏等。多奈哌齊屬于第二代選擇性AChEIs，適用于治療輕、中度AD患者，臨床研究顯示多奈哌齊中劑量(10 mg/d)，連續治療24周，可明顯改善患者記憶功能，提高生活質量，而高劑量(23 mg/d)對于AD患者療效要優于中劑量，但相應的副作用也明顯增加[11]。利斯的明屬于高選擇性AChEIs，主要作用于大腦海馬區和腦皮質，對于中度認知、記憶功能障礙的AD患者療效顯著，最近研發利斯的明貼劑表現出生物利用度高和不良反應小等優點[12]。加蘭他敏屬于可逆性AChEIs，對血漿中的AChE抑制弱，對腦部AChE選擇性高，用于治療輕中度AD患者[13]。

1.2 NMDA受體拮抗劑 NMDA受體是參與認知、學習、記憶活動的興奮性谷氨酸受體，過度興奮的NMDA受體可抑制鎂離子通道的阻斷作用，促進鈣離子持續內流，導致神經元損傷和神經毒性增加，形成SP和NFT，因此抑制NMDA受體過度興奮能夠減輕神經細胞損傷[14]。鹽酸美金剛是NMDA受體拮抗劑的代表藥物，具有中等親和力、快速阻斷、結合開放構象及電壓依賴等特點，可通過調節谷氨酸活性，拮抗NMDA受體過度激活，改善學習和記憶的能力，用于治療中、晚期AD。此外，鹽酸美金剛對于伴有激越和攻擊行為等精神癥狀的AD患者也有一定改善作用，也可以用于帕金森和血管性癡呆的患者，而且不受飲食影響，胃腸道不良反應相對較小[15]

1.3 抗Aβ藥物淀粉樣 前體蛋白(APP)是一種廣泛存在于組織細胞上的單次跨膜蛋白，經蛋白酶裂解后可形成Aβ，而Aβ堆積導致的SP是AD典型病理特征之一。正常情況下，在α-分泌酶和γ-分泌酶剪切作用下大部分APP會轉化成可溶性P3片段，少部分由β-分泌酶裂解為Aβ，Aβ再經腦啡肽酶(NEP)、內皮素轉化酶(ECE)、胰島素降解酶(IDE)等作用下降解，而一旦由于分子調控信號通路或蛋白酶代謝出現異常，導致Aβ沉積進而可引發AD。因此，阻斷β-分泌酶的合成或抑制其活性可能是潛在治療AD的藥物。臨床Ⅰ期試驗研究已經證實β-分泌酶的抑制劑Verubecestat[16]、Lanabecestat[17]、E2609[18]均能降低血漿或腦脊液中Aβ蛋白水平。PBT2屬于金屬蛋白質衰減化合物(MPACs)，MPACs不僅對金屬離子有中等親和力，而且能透過血腦屏障，Ⅱ期臨床試驗表明PBT2能減少腦脊液中Aβ42的濃度，同時改善AD患者的認知能力[19]。

1.3 抗Tau蛋白藥物 Tau蛋白屬于一種微管蛋白，在維持神經細胞和微管蛋白生理結構方面具有重要作用，過度磷酸化的Tau蛋白會抑制其與微管蛋白的結合能力，使微管蛋白失去原有形態，導致NFT形成。此外，磷酸化的Tau還會影響APP的轉運，增加細胞內APP水平，導致Aβ的異常堆積[20]。因此，抑制或清除Tau蛋白過度磷酸化也可能成為治療AD的潛在有效手段。臨床Ⅰ期試驗研究已經證實了抗磷酸化Tau蛋白疫苗AADvac1[21]、ACI-35[22]對輕、中度AD患者的安全性和免疫原性，試圖通過促進過度磷酸化Tau蛋白的清除以達到治療AD目的。

1.4 免疫療法 隨著臨床研究的深入，越來越多的學者開始重視免疫因素在AD發病中的作用，認為通過免疫療法可以抑制Aβ的生成或促進Aβ的清除，而達到延緩或治療AD的目的[23]。免疫療法根據其治療機制的不同分為主動免疫和被動免疫，主動免疫是向體內注射人工合成的Aβ，刺激產生Aβ抗體，通過抗原抗體結合清除體內異常的Aβ[24]；被動免疫是首先增加腦內Aβ的抗體量，然后通過抗原抗體反應促進Aβ分解[25]。目前進入Ⅲ期臨床試驗的主動免疫藥物CAD106是唯一用于AD預防研究的疫苗[26-27]。鹽酸芬戈莫德(FTY720)是一種新型的免疫抑制劑，最早應用于治療多發性硬化癥，而近期研究AD模型小鼠顯示，FTY720可以通過抗炎、免疫抑制等作用保護齒狀回顆粒細胞層海馬神經元的損傷，并對小鼠被動回避記憶有修復作用，能有效治療AD[28]。

1.5 改善腦代謝藥物 有研究認為，中樞神經系統基底前腦膽堿能系統進行性退化與AD患者的認知障礙密切相關。AD病理過程復雜涉及多組神經元，考慮到神經生長因子對基底前腦膽堿能具有促進再生作用，靶向的神經生長因子或許可能成為治療AD的潛在策略。腦源性神經生長因子(BDNF)與其特異性受體酪氨酸受體激酶B(TrkB)結合可發揮修復受損神經元，營養神經，促進神經元再生。研究表明，BDNF基因缺陷小鼠的運動平衡協調能力、自發探索活動能力及空間學習能力均明顯減低[29]。因此，促進BDNF表達或促進BDNF與TrkB結合，有望成為治療AD的有效手段。AD模型大鼠實驗顯示，神經肽(NPY)能夠抑制microRNA表達，減輕Aβ的神經毒性作用，同時上調BDNF mRNA的表達[30]。維生素P能促進AD模型小鼠體內BDNF基因的表達，降低Aβ的神經毒性[31]。

2 中醫治療

2.1 中藥單體 隨著醫藥技術的不斷發展，越來越多的中藥單體成分被挖掘和發現，并通過現代的細胞生物技術明確其在治療AD方面的作用機制，具有良好的應用前景。生姜主要成分6-姜烯酚具有抑制神經系統炎癥的作用，并可以通過減少AD模型小鼠星形膠質細胞增生和海馬小膠質細胞的激活，增強小鼠的記憶功能[32]。葛根的提取物葛根素能夠促進神經元突觸形成，同時上調延伸因子2(EF2)、DLC2、Dynclhl亞基水平，增強突觸誘導神經元細胞生長[33]。何首烏復合物12(PMC-12)可增加小鼠海馬中BDNF及突觸素水平，促進海馬齒狀回神經前體細胞的增殖與存活[34]。工業大麻中的δ-9-四氫大麻酚(THC)及大麻二酚(CBD)可明顯降低APP/PS1轉基因AD模型小鼠可溶性Aβ42水平，抑制神經毒性，抑制炎癥因子表達，改善小鼠記憶力，且THC與CBD聯合應用作用明顯強于單獨使用THC或CBD[35]。柿葉的乙酸乙酯提取物(EAPL)能夠上調Aβ42誘導AD模型大鼠丙二醛(MDA)表達，抑制超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，同時降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)及磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)表達，降低B淋巴細胞瘤2(Bcl-2)相關的X基因(Bax)與Bcl-2的比值(Bax/Bcl-2)，減少海馬的神經元凋亡，表明EAPL改善AD大鼠的認知功能障礙可能與調控線粒體與氧化損傷介導的細胞凋亡相關[36]。對丹參有效成分丹參酮ⅡA(TⅡA)的研究發現，對APP/PS1轉基因AD模型小鼠腹腔注射低劑量或中劑量的TⅡA可以有效改善小鼠記憶障礙，且高劑量的TⅡA對海馬受損區神經元具有促進修復的治療作用[37]。通天草提取物對Aβ1-40誘導的AD模型大鼠基底核超微結構損傷具有明顯改善作用，保護神經元，并能抑制大鼠血液和海馬組織中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素β(IL-β)及IL-6的表達，抑制炎性反應[38]。人參中的人參皂甙能修復D-半乳糖和鋁建立的AD模型大鼠海馬區損傷，降低Aβ和磷酸化Tau蛋白表達，增加海馬和皮層中γ-氨基丁酸(GABA)、ACh及多巴胺(DA)的含量，降低谷氨酸和天冬氨酸的含量，增加血液中甘氨酸和5-羥色胺(5-HT)的含量，改善大鼠的行為活動能力[39]。由三七有效成分三七總皂苷組成的血栓通注射液能增加APP/PS1轉基因AD模型小鼠腦微血管血流量，改善小鼠的空間學習記憶和運動能力，同時在不改變APP總體水平的前提下可增加Aβ的清除率，此外血栓通注射液還具有增加突觸密度、增強突觸功能作用[40]。

2.2 中藥復方 在長期的AD治療中，廣大中醫學者積累了眾多的經方、名方，這些中藥復方雖然成分復雜，研究難度較大，但仍有不少學者開展了相關的基礎研究。巴茱湯(由巴戟天、山茱萸、石菖蒲、地龍、膽南星組成)可改善5xFAD轉基因AD模型小鼠高架迷宮、Y迷宮及Morris水迷宮實驗活動行為，降低β-分泌酶1(BACE1)和早老蛋白1(PS1)水平，呈劑量依賴性的降低小鼠腦內MDA含量和SOD活性，降低APP聚集和Aβ斑塊，可能是改善AD認知和焦慮障礙的一種輔助治療[41]。加味開心散(由人參、遠志、石菖蒲、茯苓、麥冬、五味子、姜黃組成)能夠降低Aβ1-42誘導的認知缺陷小鼠海馬Aβ水平，抑制海馬細胞凋亡及氧化應激反應，上調神經生長因子(NGF)、BDNF等神經營養因子的表達，改善小鼠的認知功能障礙[42]。還腦益聰湯(由何首烏、石菖蒲、人參、川芎、黃連組成)提取物可改善AD模型大鼠的學習記憶能力缺陷，減輕Aβ1-42誘導的炎性反應和病理表現，下調IL-1、TNF-α及Aβ的水平，并通過調節凋亡信號相關蛋白，如caspase3、caspase8，caspase9、caspase12，抑制神經細胞凋亡[43]。苓桂術甘湯可以明顯改善Aβ1-42誘導AD模型大鼠的學習記憶能力及神經炎性反應，上調脂蛋白受體相關蛋白1(LRP-1)水平，下調晚期糖基化終產物受體(RAGE)水平，抑制大鼠絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κB(NF-κB)信號傳導，減少炎癥因子的產生和Aβ的積累[44]。

2.3 針灸療法 針灸療法是中醫學的重要組成部分，基于中醫基礎理論為指導，眾多學者辨經論治，在AD的治療中同樣發揮了重要的作用[45-46]。一項針對輕、中度AD患者的隨機對照研究顯示，針灸組在AD評定量表-認知量表(ADAS-cog)及臨床醫生訪談時對病情變化的印象補充量表(CIBIC-Plus)評分均優于多奈哌齊治療，且無明顯不良反應，表現出針灸在治療AD方面的優勢和安全性[47]。研究表明，AD的病情程度與神經突觸的損傷密切相關，腦內樹突萎縮和突觸丟失與認知損害呈正相關，針刺氣海、中脘、膻中、足三里及血海，可明顯縮短SAMP8型AD小鼠前平臺象限的逃逸潛伏期，延長了前平臺象限的停留時間，增加根尖和基底樹突數目及總長度，改善樹突結構，提高小鼠的空間學習記憶能力[48]。有學者應用靜息狀態功能磁共振成像(rs-fMRI)研究針刺太沖、合谷對AD患者神經網絡功能連接性的影響，研究顯示針刺后患者的右額上回、左中央后回、膝下扣帶回、右中扣帶回、右額下回、右海馬及右顳下回的低頻波動幅度顯著降低或升高，可明顯增加海馬與中央前回之間的功能連接性[49]。益腎調督針灸法(取百會、腎俞穴，常規針刺后再進行懸灸)可明顯改善Aβ1-42誘導AD模型大鼠海馬神經元線粒體的超微結構，并上調沉默信息調節因子1(SIR1)的水平，減輕線粒體損傷[50]，并通過調節海馬神經元線粒體分裂與融合蛋白之間的平衡，糾正其動力學異常，抑制海馬線粒體親環蛋白D(CypD)的表達，延緩腦衰退[51]，還能夠增加大鼠海馬腦啡肽酶與前序列蛋白酶的含量，促進Aβ的降解，以延緩AD的病理進程[52]。

小結AD是神經系統的退行性疾病，隨著人口老齡化的加快，AD的發病率呈逐年增加的趨勢，但關于AD的發病機制仍未完全闡釋清楚。雖然眾多的研究者不斷提出AD的最新發病機制，并針對其相關機制進行藥物篩選，但大多藥物研發都以失敗告終，尚未有能夠真正預防或逆轉AD發生的藥物，大多臨床藥物以控制癥狀、延緩病情進展為主。中醫在AD的治療中具有獨特優勢，可通過多靶點、多途徑、多機制在一定程度上延緩AD的進展，但仍然很難從根本上解決問題，且缺乏大規模的臨床試驗研究。因此，研發新型、有效的AD治療藥物將在很長時間內仍是全球關注的熱點，且鑒于中醫藥成分的復雜性、作用機制的多樣性，其治療AD的潛力仍未被完全開發，有待廣大學者進一步深入探索和研究。