中藥注射液聯合吉非替尼治療非小細胞肺癌的研究進展

徐輝，陳紅宙，王曜，崔碧賢，侯獻兵

(寧波市奉化區中醫醫院醫共體，浙江 寧波 315500)

0 引言

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，同時也是導致全球男性癌癥死亡的主要原因和女性癌癥死亡的第二大原因[1]。大多數肺癌患者在發病時已處于晚期，晚期肺癌患者的預后并不理想，隨著腫瘤靶向藥物的發展，專家共識推薦所有非小細胞肺癌(non-small cellcancer，NSCLC)患者都應進行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變檢測，與一線化療相比，患者有EGFR基因敏感突變的在靶向治療中無進展生存期和生活質量等方面有優勢，但是存在獲得性耐藥及不良反應等問題[2]。劉曙亮[3]等對吉非替尼治療非小細胞肺癌的耐藥機理進行了探討，發現EGFR基因繼發性突變和Met基因擴增可能與腫瘤的自然生物學特性有關。吉非替尼可以干預或延緩腫瘤的進展，但不能完全干預阻斷腫瘤的進展。癌癥可能會適應形式多樣的藥物治療。然而，阻止其潛在性的干預靶點可能導致耐藥性或治療失敗。

研究證實中醫中藥聯合靶向治療能夠減輕肺癌癥狀、減少腫瘤復發轉移、減毒等[4]。中藥注射劑是在中醫藥理論指導下經現代工藝加工制成的無菌制劑，研究顯示它在心腦血管疾病、腫瘤、急性感染性疾病等疾病的治療中具有重要作用[5]。為求更好輔助吉非替尼的抗腫瘤作用，本文綜述了近年來有關中藥注射劑聯合吉非替尼治療NSCLC的研究進展。

1 華蟾素注射液

華蟾素注射液是蟾蜍科動物蟾蜍皮陰干加工制成的中藥制劑。華蟾素注射液廣泛應用于腫瘤臨床實踐中，臨床應用證實，華蟾素注射液具有明確的抗腫瘤作用[6]。鄧儉[7]評價了華蟾素注射液聯合吉非替尼對晚期NSCLC患者的影響，結果提示聯合華蟾素注射液相比吉非替尼單藥在改善KPS評分及控制疼痛等方面有臨床獲益。高平等[8]研究華蟾素注射液聯合吉非替尼對裸鼠肺腺癌發現，聯合用藥組中的腫瘤抑制率最高，與吉非替尼組相比有統計學意義。RT-qPCR及Western印跡法的檢測提示聯合用藥對下調Bcl-XL的表達和上調Bax的表達最顯著，而癌細胞中Bax / Bcl-XL比例的增加可促進細胞凋亡。說明其抗腫瘤的重要機制可能與增強癌細胞凋亡有關。

2 黃芪多糖注射液

黃芪(Astragalus membranaceus)是豆科植物黃芪的干燥根，臨床上最常用的補益類中藥，其中有效成分之一就是黃芪多糖。研究表明黃芪多糖注射液在治療腫瘤時提高機體免疫力，誘導腫瘤細胞凋亡，同化療藥聯合使用時可降低其毒副反應，同時提高其抗腫瘤療效[9]。劉東莉等[10]探討了黃芪多糖注射液聯合吉非替尼治療晚期NSCLC患者的影響，結果表明聯合組與吉非替尼單藥組相比在對血清T淋巴亞群細胞水平、生活質量KPS評分和毒副反應方面有統計意義，而在總有效率與疾病控制率上沒有明顯差異。這與虞義建等[11]的結果基本相似，虞義建同時還測定治療前后病理組織P53、Ki-67蛋白表達的變化，結果聯合組降低Ki-67蛋白同時提高P53蛋白表達的效果顯著。間接說明聯合用藥能夠影響肺癌的發生及轉歸。魏佳等[12]對黃芪多糖注射液逆轉吉非替尼獲得性耐藥肺腺癌細胞的機制研究表明，兩藥聯用能降低Vimentin表達和提高E-cadherin表達，說明其能明顯逆轉PC9細胞上皮間質轉化的發生，說明黃芪多糖注射液是通過逆轉上皮間質轉化來逆轉吉非替尼獲得性耐藥。

3 康萊特注射液

康萊特注射液是從禾本科植物薏苡的干燥成熟果仁中提取的有效抗癌活性物質，現代研究表明其具有抗腫瘤作用，同時能提高患者的免疫功能，聯合放化療使用時能減輕放化療導致的毒副反應，還有一定的預防復發及轉移作用[13]。多項臨床研究結果證實康萊特注射液配伍吉非替尼能提高晚期NSCLC患者的細胞免疫功能、改善患者生存質量；同時對降低晚期肺癌患者炎性因子表示水平和不良反應有幫助[14-16]。張琦等[17]研究發現，康萊特注射液不僅可以輔助提高吉非替尼治療晚期NSCLC患者的有效率和疾病控制率，還能改善患者生活質量。趙娜等[18]研究了中藥康萊特注射液聯合吉非替尼對人肺腺癌A549細胞株增殖及凋亡的影響，結果顯示康萊特組和兩藥聯合組下調AKT2蛋白和mRNA表達，上調FAS蛋白和mRNA的表達水平。說明康萊特注射液可抑制人肺腺癌細胞株A549增殖，同時提高A549細胞株對吉非替尼的敏感性，進而促進細胞凋亡，最終實現抗腫瘤作用。沈飛瓊等[19]通過實驗發現康萊特注射液和吉非替尼單藥都有一定的抗腫瘤作用，且聯合用藥具有協同增效作用，能夠顯著減少Lewis肺癌組織血管生成的數量，可見兩藥合用可能具有協同抗腫瘤血管生成的功效。

4 鴉膽子油乳注射液

鴉膽子油乳注射液是從苦木科植物鴉膽的干燥成熟果實中提取的乳劑。臨床證實，鴉膽子油乳注射液能夠殺傷和抑制癌細胞，主要應用于肺癌和消化道惡性腫瘤的治療[20]。多項臨床研究證實吉非替尼聯合鴉膽子油乳注射液治療NSCLC能有效提高臨床療效，且不增加藥物的毒副反應，同時對改善患者的生活質量和提高免疫功能也有一定幫助[21-23]。陳州華等[24]通過小樣本研究觀察了鴉膽子油乳胸腔注射聯合吉非替尼對肺腺癌惡性胸腔積液的療效，結果提示兩藥合用可有效地控制肺腺癌惡性胸腔積液，不良反應少，還能提高患者的生活質量。蘇瓊等[25]通過回顧性研究分析吉非替尼聯合鴉膽子油乳針對NSCLC腦轉移患者的影響，研究結果提示兩藥聯用能提高臨床療效，改善患者生存質量，減輕毒副作用。張楚等[26]通過細胞實驗評價了吉非替尼聯合鴉膽子油乳對肺腺癌PC-9、A549細胞增殖與凋亡的作用及其機制。結果提示兩藥合用能對肺腺癌PC-9、A549細胞增殖、誘導細胞凋亡進行抑制，這可能與藥物對細胞周期的阻滯作用有關。說明兩藥合用能起到一定的增效增敏作用。

5 艾迪注射液

艾迪注射液是根據中醫學中扶正祛邪的原理，從黃芪、斑鰲、人參和刺五加等中藥中精制而成的中藥制劑，具有消瘀散結、清熱解毒之功效，現代研究顯示艾迪注射液能抑制腫瘤血管新生，對腫瘤進行多靶點治療，有抗腫瘤及提高生存質量的作用[27]。張麗娟等[28]按照隨機雙盲法評價了艾迪注射液聯合吉非替尼片治療EGFR陽性晚期NSCLC的臨床療效，隨訪觀察1年，比較兩組患者的治療效果及其不良反應的發生情況，結果聯合用藥組疼痛減輕率、睡眠質量改善率和飲食改善率較對照組升高，聯合用藥組1年存活率高于對照組，而且在不良反應方面沒有差異。聯合治療臨床療效更好，可以改善患者的臨床癥狀，延長患者的短期生存。這與黃躍勝、汪桃利等[29-31]的研究結果相似，聯合組疾病控制率及有效率高于吉非替尼組。梁娟[32]通過體外實驗探究了吉非替尼聯合艾迪注射液對A549細胞的影響，結果聯合用藥對A549細胞的抑制作用及凋亡影響最高，與其他三組相比具有統計學意義，聯合艾迪注射液能增強吉非替尼對腫瘤細胞的殺傷作用，增加藥物敏感性，提高用藥療效。

6 欖香烯注射液

欖香烯注射液是從姜科植物溫莪術的干燥根莖中提取的中藥制劑，β-欖香烯為其主要成分。現代研究顯示欖香烯注射液能夠抑制和殺傷多種腫瘤細胞，與放化療聯合能夠增敏減毒，以及提高機體免疫力等，且毒副作用較少[33]。周云等[34]研究了120例晚期NSCLC患者治療前后機體免疫狀態及生活質量的變化。結果提示欖香烯注射液能提高NSCLC患者的免疫功能和生活質量，并且可以改善體力狀況而不增加不良反應。張清華[35]對欖香烯注射液聯合吉非替尼治療EGFR突變陽性的晚期肺腺癌進行研究發現，聯合用藥可以明顯延緩無進展生存期。黃偉等[36]通過體外研究觀察了欖香烯注射液在不同時序聯合吉非替尼對EGFR不同類型人肺腺癌細胞增殖和凋亡的影響，結果顯示兩藥均對A549和PC-9細胞有抑制增殖和誘導凋亡的作用，且兩藥同步聯合時效果最好。

7 總結與討論

惡性腫瘤已經成為嚴重危害人群健康的疾病之一，肺癌是我國目前發病率和死亡率占第一位的惡性腫瘤[37]，對于EGFR驅動基因陽性且沒有耐藥突變的晚期非鱗狀細胞癌患者，指南作為一類證據推薦使用吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼[38]，吉非替尼在臨床使用最多，且研究最廣泛，但是不可避免的存在耐藥及毒副作用等問題。本綜述分析了6種中藥注射液聯合吉非替尼治療晚期肺癌的臨床療效及實驗結果。臨床研究結果顯示中藥注射液在與吉非替尼聯用對提高臨床療效及延長生存期具有一定作用，同時還可以改善患者的免疫狀態及生活質量及毒副作用等，使更多的晚期肺癌患者“帶瘤生存”，這也是中醫中藥的優勢所在；實驗研究提示中藥注射液聯合吉非替尼的作用主要在抑制腫瘤血管生成、抑制細胞增殖與凋亡、逆轉上皮間質轉化等方面。目前缺少中醫辨證分型指導選用中藥注射液聯合吉非替尼隨機對照治療肺癌方面的研究，同時期待通過實驗研究的結果來探索更多有價值的臨床研究。