炎癥性腸病腸外表現與肥胖的相關研究

任仕萍，王學紅，馬臻棋

(1.青海大學，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫院消化內科，青海 西寧 810000)

0 引言

IBD是一組包括潰瘍性結腸炎(ulcerativecolitis，UC)和克羅恩病(Crohndisease，CD)的病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，通過復雜的炎癥過程改變胃腸道生理功能和黏膜免疫[5]作用，可累及全部胃腸道，約25-40%的患者并發EIMs。目前，EIMs累及肌肉骨骼系統、眼睛、皮膚、肝膽系統的研究較為深入。呼吸道疾病，口腔疾病，血液疾病，腎臟疾病，全身各系統腫瘤等也作為EIMs的一部分進入研究者的視野。目前遺傳、免疫和環境因素等共同參與IBD的發生發展。此外，研究還發現[6]在IBD患者的診療過程中合并肥胖的情況并不少見。

1 IBD與肥胖的相關性

1.1 肥胖的概念

肥胖是由于食物攝入過多或機體代謝的改變而導致體內脂肪積聚造成體重過度增長引起人體病理、生理改變。由于全身各部位脂肪蓄積過多已經嚴重影響到身體健康，這已成為21世紀全球主要的公共衛生問題之一。據世界衛生組織[7]統計：超重或肥胖者(體重指數(Body Mass Index，BMI)＞25kg/m2)的患病率約占全球人口的35%，以發達國家和發展中國家走勢顯著。

1.2 IBD與NAFLD的相關性

近年來，IBD與NAFLD的發病并駕齊驅，根據不同的診斷標準[8]統計得出：IBD合并NAFLD的患病率約1.5%-40%。與此同時還發現[9]合并NAFLD的IBD患者的患病年齡高于不合并NAFLD的IBD的患者，且發生糖尿病的風險及BMI水平均高于后者。在Bessissow[9]等人的回顧性研究中證實了上述結論。NAFLD通常與代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)及代謝失調有關，在不合并NAFLD的IBD患者中發現其患代謝性疾病的發病風險較低[10]這一理論多次被證實。Salvatore Magrì等[11]的相關研究也得出了相似的結論：(1)合并NAFLD的IBD患者疾病緩解時間均長于不合并NAFLD的IBD患者。(2)合并NAFLD的IBD患者的基礎胰島素、穩態模型評估指數水平均高于不合并NAFLD的IBD患者，但相關血脂指標未見明顯異常。相關研究[10]印證了上述結論，并發現肝臟脂肪變性的嚴重程度前者明顯高于前后。此外，研究[12]還發現：合并糖尿病的IBD的患病率較合并NAFLD的IBD患病率低，分析認為：合并NAFLD的IBD的發病機制可能與潛在的慢性炎癥相關。Bessissow等[13]認為：IBD活動及其嚴重程度與NAFLD的發展有關。由于多數研究面向合并NAFLD的IBD患者進行研究，NAFLD相關特征對IBD進展的影響尚不明確，故上述結論暫未達成統一。雖多數研究結論均認為不合并NAFLD的IBD患者平均體重、體重比、平均腰圍、BMI均低于合并NAFLD的患者，且其血壓和空腹血糖變化均小于合并NAFLD的IBD患者；但在少數研究中卻發現兩組間總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯的平均值無顯著差異。綜上，部分特征表明合并NAFLD的IBD患者與不合并NAFLD的IBD患者之間存在顯著差異。

1.3 NAFLD與肥胖的相關性

1.3.1 NAFLD的概念

NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以肝臟脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，已成為全世界較為常見的慢性肝臟疾病[14]，是“代謝綜合征”在肝臟的表現。西方國家發病率約20%至30%[15]，亞洲國家25%[16]，在一般人群中患病率為20-30%，但與肥胖發病率平行攀升[17]。NAFLD的發病機制至今尚未闡明，目前“多次打擊”學說對于NAFLD發病機制的解釋處于主流地位。胰島素抵抗和脂質代謝紊亂所導致的肝細胞內脂質沉積作為第一次打擊；各種原因所致的氧化應激及脂質過氧化損傷作為二次打擊。由于肥胖、高脂血癥等血脂代謝紊亂后隨之出現的胰島素抵抗，使得肝細胞內脂質過量沉積。由脂肪酸(FA)和甘油合成三酰基甘油(TAG)在肝細胞積累，通過血液轉運到肝細胞。通過線粒體或過氧化物酶體中的β氧化來分解代謝，過量的脂肪酸轉化為TAG，并以脂質小滴的形式儲存在肝細胞中[18]。其發病機制雖復雜，但內臟脂肪增多、胰島素抵抗以及游離脂肪酸釋放增加，在肝臟脂肪變性的發生和發展起著關鍵作用[19]。

1.3.2 Nafld與肥胖

在NAFLD的“多重打擊”學說中闡述了脂肪蓄積肝臟組織后的形成過程。Lomis等[20]研究發現NAFLD患病率與BMI呈線性增長，當BMI在37.5-40kg/m2時，其患NAFLD的風險高于正常體重人群的14倍；當BMI高于正常人群BIM的5-10kg/m2時發生糖尿病的風險也隨之增加。研究[21,22]發現高達70%的糖尿病患者肝臟彩超表現為脂肪肝，大量研究證明NAFLD的存在增加了高血糖的風險[23]。盡管NAFLD的發病率與BMI直接相關[24]，但有關報道發現約10%-30%體型瘦小人群的肝臟彩超也顯示脂肪肝[25]，分析認為與胰島素抵抗和脂質代謝紊亂的關系密不可分。此外，遺傳和表觀遺傳因素可能起到基礎性作用[26,27]。研究發現，NAFLD患者的血脂水平更高，在氧化應激和心血管疾病中有新的作用[28]，其中男性遠多于女性[29]，分析原因認為女性絕經前雌激素起到了保護性作用。目前已證明部分激素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡和可能的抗纖維化作用。此外，雌激素有利于皮下脂肪堆積，減緩了因內臟脂肪組織沉積使血液中游離脂肪酸直接到達肝臟[30]。目前相關研究[31]發現：通過對飲食的干預，肥胖相關指標和胰島素抵抗的結果均存在差異，并認為基因變異使得Nafld與肥胖的關系更為密切(如Src同源性(SH2B)等)。因其作為肝臟組織高度表達的蛋白質，參與多種轉導過程。當該基因遭遇遺傳破壞時在人體就會造成嚴重的瘦素抵抗、能量失衡、肥胖和2型糖尿病，故認為與NAFLD相關[32]。在動物研究[33]中發現：Src同源性(SH2B)與增加肝臟脂質含量和/或低密度脂蛋白分泌、促進小鼠肝臟脂肪變性之間存在關聯。

1.4 IBD與肥胖

IBD作為一種病因不明的慢性炎癥性疾病，被認為是遺傳、免疫和環境因素綜合作用的結果。近年來，IBD的發病率在發展中國家和發達國家持續增加，考慮與當前的飲食和生活習慣改變相關；肥胖的發病率與IBD的發病率同步上升，初步認為這兩種疾病可能受共同的環境影響。研究表明[34]肥胖會影響IBD和其他自身免疫性疾病患者的疾病發展和對治療的反應，并認為脂肪組織可產生促炎脂肪因子為肥胖與IBD之間聯系提供潛在機制，這一觀點在相關研究領域深受推崇。雖然肥胖一度被認為在IBD患者中并不常見，但在肥胖人群中IBD的患病率已不斷攀升。生活方式、工作壓力及飲食結構的改變(如亞油酸攝入量增加、動物脂肪/蛋白質攝入量增加、膳食纖維攝入量減少等)[35-37]等加速了IBD和肥胖的發病，呈現同步攀升態勢，再次印證這兩種疾病之間可能存在共同關聯。在一項研究數據[38]得出肥胖女性患CD的風險高于正常女性2倍以上，且與腰臀比成正比；而在UC患者中卻未得出相關結論。丹麥的相關研究[39]中也驗證了上述結論。但國外的一項回顧性調查[40]卻否認BIM可作為新發IBD的內在危險因素，并認為IBD患者的BMI與UC和CD無關。

2 EIMs與肥胖的相關性

2.1 EIMs的概念

EIMs是指IBD患者累及除腸道以外的其他全身各系統所引起的臨床表現，如肌肉骨骼系統(關節炎，脊椎病等)、眼睛(上皮炎，葡萄膜炎等)、皮膚(壞疽膿皮病，結節性紅斑等)、肝膽系統(脂肪肝、自身免疫性肝病等)、呼吸道疾病(慢性肺部炎癥、哮喘)、口腔疾病(口腔炎、齲齒、牙周炎等)、血液疾病(貧血等)、腎臟疾病(尿路結石，瘺管和輸尿管梗阻等)以及全身各系統腫瘤(生殖系統腫瘤等)等。雖然IBD與EIMs之間的相關研究從未停止，但具體發病機制仍未完全闡明。約有21%-47%的IBD患者可發生EIMs[41]，并認為某些EIMs可能與IBD的發病存在共同的發病機制，并認為EIMs的發生可能與IBD治療引起的并發癥相關。

2.2 EIMs與肥胖

研究表明[42]肥胖與發展其他自身免疫性疾病(如類風濕性關節炎、銀屑病、自身免疫性肝病、哮喘、原發性腎小球腎炎等)的風險增加有關，這些疾病與IBD具有相似的遺傳和免疫機制。因自身免疫疾病是機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損害的一類疾病，其發病機制尚未明確，但免疫耐受的丟失、免疫反應調節異常、遺傳因素及病毒因素的觀點目前較為廣泛認同。國外一項研究[43]表明：肥胖與IBD之間潛在的發病機制可能與炎性因子作用下脂肪組織在體內蓄積所致相關，且肥胖會影響IBD和其他自身免疫性疾病發展及治療。在肥胖和IBD的腸外表現(如：血栓栓塞，肝臟脂肪變性，心血管疾病等)中發現[44]隨著內臟脂肪的增多(以肝臟脂肪蓄積為主)可能使IBD患病風險增高，這一觀點在Lee等[45]的相關研究中也間接印證了這一觀點。目前，骨骼肌系統、眼部、皮膚等在EIMs的相關研究雖較為深入，但其與肥胖之間的相關性暫未給出明確結論，還需大量研究進一步深入，以明確其病理生理機制，為早期干預IBD提供相關理論依據。

3 小結

IBD的發病率逐年遞增，部分IBD患者以EIMs作為首發癥狀就診，并發現與NAFLD的發病相呈正相關，且與肥胖密不可分。故認為肥胖在IBD及EIMs的進展過程中起到一定作用。盡管近年來相關研究理論不斷更新，但具體病理生理機制仍未完全清晰，且未形成一致觀點，因此仍需要大樣本、反復、多中心研究得出充分且客觀的循證醫學依據。通過回顧相關文獻，初步探究IBD及EIMs與肥胖之間的相關性，以明確肥胖癥狀消除后IBD患者腸內及腸外癥狀是否得到緩解，為日后臨床治療提供新的理論支持。