SGLT-2抑制劑治療糖尿病腎病應用的研究進展

陳軍，張蕾

(1.新疆醫(yī)科大學第五臨床醫(yī)學院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院腎病內科，新疆 烏魯木齊 830000)

0 引言

糖尿病以及由糖尿病引發(fā)的DKD已經(jīng)達到令人瞠目的水平的主要健康問題。2019年，全球將有4.63億人(95%置信區(qū)間：369-6.01億)患有糖尿病。在過去的10年中，估計患有糖尿病的人數(shù)(20-79歲)增加了62%；從2009年的2.85億增加到今天的4.63億。當前，一半(50.1%)的糖尿病患者不知道自己患有糖尿病[1]。DKD是糖尿病常見、嚴重的慢性微血管并發(fā)癥之一，占全世界終末期腎病(ESRD)的50%[2]。盡管糖尿病歷來被視為代謝失代償?shù)恼髡缀吞悄虿〉牟涣寂R床后果，但抑制SGLT2增加尿糖排泄已成為治療T2DM的有希望的新策略。重要的是，它不會影響胰島素作用或分泌，而胰島素作用或分泌是現(xiàn)有T2DM藥物的常見靶標。

1 DKD(糖尿病腎臟疾病)

DKD的發(fā)病機制是多方面、多因素的，似乎是炎癥，氧化應激，和表觀遺傳因素的組合。糖尿病腎病是末期腎病的主要原因之一。在生活水平高的國家，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的全體發(fā)病率約為10%，隨著高齡化和糖尿病的發(fā)展，預計發(fā)病率將會增加[3]。1型糖尿病患者的DKD發(fā)病率約為40%，10年后被診斷為2型糖尿病的患者約為25%的DKD基于慢性腎臟病的臨床診斷[4]。然而，在糖尿病早期，腎小球超濾的作用是DN病理生理學的核心。Vallon等人通過他們的單腎GFR研究表明，糖尿病大鼠腎小管腎小球反饋(TGF)失調導致傳入小動脈的音調降低，從而引起腎小球性高血壓[16]。通過這些實驗，我們目前了解到：(1)鄰近的腎小球裝置可微調腎小球的過濾作用，并且是調節(jié)腎小球壓力的重要穩(wěn)態(tài)機制；(2)腺苷是TGF的重要介體；(3)在糖尿病患者中，鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLT-2)的活性增加，導致近曲小管中鈉的吸收增加。這導致鈉向遠端的遞送減少，這繼而向TGF信號傳遞信號以降低傳入小動脈的音調。最終，這導致腎小球超濾，從而開始DKD的病理變化。遠端鈉傳遞減少導致腎小球超濾的機制被稱為“salt paradox”的現(xiàn)象證實。在這種現(xiàn)象下，當處于糖尿病早期的大鼠受鹽分限制時，它們吸收了近端曲管中的大部分鈉，從而降低了鈉向遠端曲管的輸送。這降低了局部腺苷水平，導致傳入的小動脈擴張。

2 SGLT-2抑制劑的藥理機制

鈉葡萄糖共轉運蛋白2的抑制劑是一類獨特的是對降低血壓，降低體重和改善動脈硬化有益效果的一類降糖藥劑。Empagliflozin，dapagliflozin和canagliflozin是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的可在美國購買的藥物。這些藥物的腎臟意義來自其恢復失調的TGF的能力。恢復該機制可減少腎小球濾過和腎小球腫大[5]。由于腎小管的重吸收作用，雖然人體在生理狀態(tài)下大約有160-180g/d葡萄糖經(jīng)由腎臟，但是葡萄糖幾乎沒有經(jīng)尿液中檢測出。調節(jié)體內靜脈血糖穩(wěn)定狀態(tài)的最重要的機制被認為是葡萄糖被腎小管的重吸收[6]，它的作用主要是通過調節(jié)近曲小管鈉－葡萄糖同向轉運體(SGLT)來實現(xiàn)的。鈉葡萄糖轉運體已被發(fā)現(xiàn)的共有6個，分別是：SGLT1-6，而其中最受關注的是SGLT1以及SGLT2。而這些之間SGLT2表現(xiàn)出最重要的作用。在腎臟近曲小管S1段分布的SGLT2，是一種親和力低、轉運能力高的轉運體，SGLT2在血糖調節(jié)的功能中大概90%葡萄糖重吸收由其完成。而存在于腎臟近曲小管的直部(S2及S3段)，同時也存在于小腸和其他組織的SGLT1重吸收的葡萄糖只有剩余未被吸收的大概10%[7,8]。從蘋果樹的根皮中分離出的化合物Phlorizin被用于多項研究中，這些研究有助于確定高血糖癥有助于T2DM的胰島素抵抗。后來被鑒定為對SGLT1和SGLT2均起作用的非選擇性SGLT抑制劑。但是，由于穩(wěn)定性，非選擇性抑制和低生物利用度方面的困難，這種和其他早期SGLT抑制劑(如T-1095，舍格列凈和雷莫列凈)可能未得到進一步開發(fā)。因此抑制SGLT-2可有效降低循環(huán)中的葡萄糖含量。在T1DM及T2DM相關實驗上已經(jīng)表明，體內循環(huán)處于血糖升高狀態(tài)時將會導致腎臟近曲小管SGLT2受體表達上調，造成近端小管鈉離子重吸收增加，進而到達遠端小管液中的鈉離子降低，致密斑感受器被激活，導致腎小球濾過率增加，最終引發(fā)一系列級聯(lián)反應[9]。與SGLT2抑制相關的安全性問題包括低血糖癥的潛在發(fā)展，尿路感染，腎功能不全和泌尿生殖道真菌感染。連同在SGLT2基因具有家族性糖尿癥的基因突變的患者中觀察到的正常腎功能，這些患者具有顯著的糖尿癥，迄今為止的研究數(shù)據(jù)在一定程度上令人放心。

3 SGLT2抑制劑的腎臟保護

3.1 降低尿蛋白

腦蛋白的產(chǎn)生是由于腎臟損傷引起的，同時它也會反作用于腎臟，加重腎臟的損傷。在EMPA-REG觀察試驗(恩格列凈心血管事件結果事件試驗在2型糖尿病(T2DM)患者)[10,11]，研究了SGLT2抑制劑對T2DM患者心臟結局的影響。然而，腎終點惡化(定義為發(fā)展為白蛋白尿[UACR至300mg/gm]，血清肌酐增加一倍，透析或腎病致死)是本研究的次要結果之一。在研究的7020名受試者中，有2250名(32%)患有慢 性 腎 臟 疾 病(DKD)(估 計GFR(eGFR)＞60 mL/min和/或UACR＞300 mg/gm)。患者隨機接受恩帕格列凈(10或25 mg)或安慰劑以及標準糖尿病治療。在164周結束時，所有研究對象的心血管死亡，全因死亡率和住院率均降低。有和沒有DKD的患者的風險降低相似。即使根據(jù)白蛋白尿的嚴重程度對患者進行分層(UACR：＜30mg/g)更重要的是，從腎臟的角度來看，恩帕格列凈組的腎臟終點發(fā)生率為12.7%，而安慰劑組為18.8%。治療組白蛋白尿惡化的發(fā)生率為11.2%，而對照組為16.2%。治療組肌酐增加一倍，為1.5%，而對照組為2.6%。所有這些結果均達到統(tǒng)計學意義。盡管這項研究的腎臟預后較好，但必須注意的是，該研究并非以腎臟預后為主要終點。仍然需要針對腎臟預后的更大的隨機對照試驗(RCT)。另一項SGLT-2 Canagliflozin在一項名為CANVAS程序的綜合研究中進行了研究。這個程序反過來由兩個姊妹方案，CANVAS(canagliflozin cardiovascular)和CANVAS-R(CANVAS-renal)[12,13]。CANVAS有4330名 參 與者，CANVAS-R有5812名參與者。在隨訪期結束時，對試驗的兩個部分進行了聯(lián)合分析以研究結果。CANVAS主要用于研究心臟預后，而腎臟預后是次要的。次要結果之一是白蛋白尿的進展。隨訪研究對象約3.6年。與對照組相比，治療組的主要結局(心臟死亡，急性冠狀動脈和中風)明顯更少。在治療組中蛋白尿的發(fā)生頻率較低，危險比為0.64。與對照組相比，治療組白蛋白尿倒退的發(fā)生率更高，相應的危險比為1.7。canagliflozin組的復合腎結局(eGFR降低＜40%，透析，腎衰竭死亡)發(fā)生頻率較低。在涉及2型糖尿病患者的11期3期RCT的另一項匯總分析中，分析了dapagliflozin對eGFR和UACRs的影響[14]。在此分析中，有220例eGFR患者介于12和45 mL/min/1.73m2之間。在研究期的102周結束時，每天5mg和10mg的dapagliflozin分別使UACR降低47.1%和38.4%。兩組研究結束時，eGFR均未見變化。上述所有RCT均確立了SGLT-2抑制劑潛在的降低尿蛋白的腎保護能力的作用，盡管它們均未設計用于研究腎臟預后的主要終點。

3.2 降低血壓

高血壓與DKD的快速進展有關，高血壓是DKD的獨立危險因素，降低血壓可有效減緩腎臟疾病的進展，降低終末期腎病的發(fā)生風險。在一項SGLT2i對2型糖尿病患者血壓及動脈硬化和血管阻力指標的影響中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，在這兩個隊列中，SGLT2i與基線相比均顯著降低了SBP(收縮期血壓)和DBP(舒張期血壓)。在第1組中，第12周的平均24小時SBP與基線相比，與基線相比，校正后的平均差異與安慰劑的變化為-3.9 mmHg(95%CI -5.0，-2.7；P＜0.001)，而平均24小時DBP為-1.5mmHg(95%CI -2.2，-0.8；P＜0.001)。在第2組中，第24周的SBP與基線相比，相對于安慰劑的調整后平均差異與基線相比為-3.6 mmHg(95%CI -4.5，-2.7；P＜0.001)，而DBP為-1.3 mmHg(95%CI-1.9)，-0.8；P＜0.001；)[15]。

3.3 降低腎臟炎癥及氧化應激

在糖尿病腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中，有研究表明炎癥反應和氧化應激在DKD的發(fā)病機制中起重要的作用。許多炎癥相關因子在DKD患者的腎組織中呈高表達。Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)通過識別受體負責初始炎癥及免疫反應，加重腎小管間質炎癥。研究表明，TLR2和TLR4通過調節(jié)導致腎損傷的多種發(fā)病機制參與DKD炎癥過程，如激活NF-KB，使促炎因子和細胞因子合成分泌[16]。Jigheh等[17]研究發(fā)現(xiàn)，使用除了下調腎皮質中的NF-κB活性外，SGLT2i還降低了HMGB1，RAGE和TLR-4的腎臟水平。如炎癥性細胞因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的腎臟表達減少，并減輕尿液中的白細胞介素6(IL-6)水平，可減輕腎臟炎癥。)和α-1酸性糖蛋白(AGP)。此外，SGLT2抑制劑降低了腎臟丙二醛(MDA)，增高超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)的腎臟活性。它也抑制了凋亡的標志物腎胱天蛋白酶3。從而改善了腎臟的氧化應激反應，而且，由于血清尿素和肌酐水平的降低，使得腎臟功能得到了增強。

3.4 改善腎臟高濾過狀態(tài)

腎小球高濾過、在DKD的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。伴隨著腎小球體積的逐漸增大、毛細血管表面積增加，最終導致腎小球血灌注量及毛細血管內壓力增高、尿蛋白形成。除了通過釋放腎小球血管收縮來抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)以減輕腎小球的作用外，口服降糖藥的鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑還可以通過另一種機制減少腎小球的過度濾過。這些藥物增加了溶質，特別是氯化鈉向黃斑部牙髓的遠端腎小管輸送，從而通過腎小管腎小球反饋減少了傳入的小動脈血管舒張[18]。最近，顯示依帕格列凈可在短期內降低估計的腎小球濾過率(eGFR)并長期保存，這是通過改善腎小球超濾和相關的腎小球內高壓預防進行性損傷的經(jīng)典反應[19]。腎臟局部RAS興奮、PKC、血管內皮生長因子等進一步激活加重了疾病的進展。位于近端腎小管SGLT-2轉運蛋白在體內高血糖狀態(tài)時會表達上調，最終導致腎小球高濾過狀態(tài)。Vallon等研究證實了SGLT-2抑制藥對降低血糖以及改善腎小球高濾過的作用[20]。SGLT-2i可對致密斑進行調節(jié)來降低糖尿病大鼠的高濾過率。SGLT-2i可以同時抑制鈉葡萄糖轉運體受體，使得近端小管內90%葡萄糖以及鈉離子的重吸收收到阻斷，從而增加尿液中鈉和葡萄糖的排泄，導致致密斑處于高含量鈉的原尿中，激發(fā)管球反饋引起入球小動脈收縮，從而降低腎小球濾過率[21]。David等在一項研究中40例1型糖尿病患者用SGLT抑制劑(恩格列凈)25 mg/d、治療2月可使腎臟高濾過患者正常血糖組腎小球濾過率降低19%，血糖升高組腎小球濾過率降低24 %[22]。(100 mg/d或300 mg/d)卡格列凈(SGLT2i)用藥開始階段，對eGFR的影響最初是起到降低效果，其后則會增加，其開始用藥量短暫降低腎小球濾過率約5 mL/min·1.73m2，但是在維持一段時間后又將恢復并長期維持在基線水平，無論有無DKD均如此，對照組的腎小球濾過率與基線水平比較，有明顯的下降。因此認為，使用藥物的初始階段出現(xiàn)腎小球濾過率的反應性降低，伴隨著藥物的長期使用，腎小球濾過率會逐漸回返并維持在一個相對穩(wěn)定位置，同時腎功能隨之出現(xiàn)改善[10]。

4 結束語

影響糖尿病腎病預后的因素主要包括糖尿病類型、蛋白尿程度、腎功能、高血脂、高血壓、動脈粥樣硬化等病變的嚴重性。SGLT-2i對于DKD保護的效果呈現(xiàn)多方面性，故臨床治療糖尿病腎臟疾病是推薦使用SGLT2抑制劑。