H型高血壓患者MTHFR基因C677T多態性與血脂水平相關性研究進展

王一帆，莫新玲

(桂林醫學院附屬醫院，廣西壯族自治區 桂林 541000)

0 引言

高血壓病是目前全世界最主要的慢性病之一。建國以來，我國有過4次大規模高血壓抽樣調查。總體看來，我國高血壓的患病率不斷上升。從1959年到2020年為止我國年齡＞15歲人群高血壓患病率達到18.8%[1]。同時，高血壓及其并發癥已占全球死亡原因的首位，這嚴重影響了患者的生存率和生存質量。納入我國社區管理的高血壓患者，其血壓控制率在27%[2]。從高血壓的發病機制中不斷深入研究，對于其防控具有非常重要的意義。

近年來，有研究發現同時發現高血壓和高水平Hcy(同型半胱氨酸)具有很好的協同作用，會顯著增加心腦血管疾病的發病率[3]。因此我國學者提出了H型高血壓的概念，即高血壓合并高Hcy血癥(Hcy≥10μmol/L)。在一項國內6座城市(北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安)的研究數據顯示，中國成年高血壓病患者平均同型半胱氨酸水平為15μmol/L，成年高血壓患者中平均約75%的患者(男性91%，女性63%)伴有血漿Hcy水平升高[4,5]。同型半胱氨酸代謝相關酶編碼基因的變異，或這些酶的重要輔因子或底物(包括葉酸、維生素B6和維生素B12)的耗盡，都可能導致血漿高Hcy水平。自20世紀90年代初開始，大量研究表明高同型半胱氨酸血癥存在遺傳基礎，其中研究最廣泛的是MTHFR基因多態性[6]。根據對我國H型高血壓病人的MTHFR基因型及Hcy水平進行流行病學調查，發現我國的MTHFR基因的677TT型比率較高[7]。所以我國MTHFR基因突變所導致的Hcy水平升高尤其值得研究。近年來，許多學者對高血壓伴血漿高Hcy、MTHFR C677T、血脂水平相關性做了大量研究。現就對H型高血壓患者MTHFR基因C677T多態性與血脂水平相關性的研究進展進行綜述。

1 Hcy的代謝與MTHFR基因

1.1 Hcy的代謝

Hcy是一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸正常生物合成的中間產物。它以四種不同的形式存在于血漿中：大約1%以游離硫醇的形式循環，70%-80%與血漿蛋白(主要是白蛋白)保持二硫鍵結合，20%-30%與自身結合形成同型半胱氨酸二聚體或與其他硫醇結合[3]。Hcy有3種代謝途徑，第一個反應Hcy通過轉硫途徑轉變為半胱氨酸；Hcy亦可被同型半胱氨酸甲基轉移酶再甲基化成為蛋氨酸；Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，維生素B12是該酶的輔酶，5-甲基四氫葉酸作為底物。MTHFR還原5，10-亞甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸。5-甲基四氫葉酸是血清中葉酸的主要存在形式。2005年，Green和Miller的研究表明維生素B-12缺乏是葉酸充足人群血漿Hcy升高的主要原因[8]。我國郝智軍等人在一項診斷神經內科疾病的500例的研究數據中，Pearson相關性分析顯示，Hcy與葉酸、維生素B12均呈顯著負相關，差異有統計學意義(P＜0.01)[9]。此外，Hcy從血漿中清除的主要途徑是腎臟，腎臟對Hcy的代謝有缺陷也會引起升高[10]。總之，Hcy的升高受飲食、營養、遺傳、疾病和藥物等因素的影響[11,12]。

1.2 MTHFR基因及其的多態性

Frosst等人的報道中MTHFR基因中有可賦予熱穩定性的突變，降低了酶的催化活性，突變是第677位的堿基C由堿基T取代，導致222密碼子處的氨基酸取代(丙氨酸到纈氨酸)，在攜帶該突變等位基因T的純合子個體中，血漿Hcy的水平明顯增高[6,13]。MTHFR 677C/T基因位點發生突變會產有野生型(C/C型)、雜合突變(C/T型)及純合突變(T/T型)三種基因型。許多流行病學研究表明，MTHFR C677/T變異在世界范圍內具有較高的變異頻率，在不同地區的人群及人種中，多態性分布具有顯著差異。歐洲人群T等位基因的頻率相對較高(43.8%～ 24.5%)，亞洲的日本居中(32%～36%)，非洲最低(6.4%)[14,15]。在我國，Boyi Yang等從全國10個地區招募的153557個健康成年人中采集并分離基因組DNA，發現677T等位基因和677TT基因型的頻率在北方人群中顯著升高，從海南(南方)的最低值(分別為24.0%和6.4%)到山東(北方)的最高值(分別為63.1%和40.8%)[16]。有研究表明MTHFR基因C677T多態性與高血壓關系密切，并且與血漿中Hcy水平關系密切，有研究顯示，MTHFR C677T基因的TT型能使MTHFR的酶活性降低70%，而CT型能使MTHFR酶活性降低35%[17]。在國內外的一些文獻報道中，如國內李勇等在西藏地區檢測183名高血壓伴高Hcy患者的MTHFR C677T基因型并分析其基因多態性，采用多重線性回歸進行混雜因素篩選及校正，發現與CC組或CT組相比，TT組與同型半胱氨酸水平呈正相關(β=7.025,P=0.005)[18]。這與劉玲玲等人發現H型高血壓組中C/C型、C/T型、T/T型不同基因型Hcy水平差異顯著，尤其TT基因型Hcy水平最高的結果一致[19]。國外Lima等人及也報道了類似的結果[20]。以上這些研究結果說明在高血壓人群中MTHFR基因C677T突變可能是Hcy升高的重要遺傳因素。

2 有關Hcy、MTHFR基因C677T突變與心腦血管疾病風險的研究

目前，心血管疾病是中國人口死亡的主要病因之一，而且隨著人口老年化，心血管疾病的發病率將逐年上升[21]。而且研究顯示，血漿HCY水平升高可導致血壓升高和動脈粥樣硬化，H型高血壓者的血管疾病風險升高了10.3倍[22]。高Hcy引起血壓升高及動脈粥樣硬化的機制可能包括：(1)高Hcy可通過氧化應激反應，產生活性氧中間代謝產物如氧自由基、羥自由基等，損傷血管內皮細胞，降低內皮細胞一氧化氮合酶的活性，引起一氧化氮等舒血管物質減少，導致血壓升高；(2)Hcy通過損害血管基質，加重對動脈壁內皮損傷，從而改變動脈壁彈性；(3)高Hcy還可通過促進血管平滑肌的增殖分化，使動脈中層增厚，血管舒張功能減退；(4)Hcy的不斷升高，使血管平滑肌內鈣離子快速聚集，血管收縮，導致血壓升高；(5)導致脂肪代謝紊亂，促進脂質沉積于動脈壁，使泡沫細胞增加，促進局部巨噬細胞的聚集，從而促進動脈硬化的發生。(6)Hcy誘發凝血酶產生及血小板凝聚等，從而促發動脈粥樣硬化性血栓形成，導致心肌梗死、腦梗死的發生[23]。綜上可推測，Hcy與高血壓可協同導致動脈硬化，可使心腦血管疾病的發生率增加。徐鵬等回顧性分析149例冠心病患者相關資料中，結果發現Hcy水平異常升高狀態會增加患者不良心腦血管事件發生風險[24]。這與國外Lima等報道的結果一致[20]。

另一方面，上述我們提到過高血壓人群中MTHFR基因C677T突變可能是Hcy升高的重要遺傳因素。近年來，國內外關于MTHFR基因C677T突變對于心腦血管疾病風險增加是否有相關性進行很多報道，2001年，Wu AH等回顧性研究5644名患者中，發現MTHFR基因的TT純合子變異與冠心病風險相關(OR 1.30, 95% CI 1.11至1.52)[25]。這與PrithikshaRamkaran等在南亞印第安人群體中進行研究分析發現MTHFR基因C677T突變的高頻率可能是導致印度人過早發生心血管疾病的一個因素結果相一致[26]。秦韶陽等通過計算機檢索各數據庫，收集相關人群MTHFR基因C677T多態性與心血管疾病風險的病例-對照研究，隨機效應模型Meta分析結果顯示，心血管疾病組等位基因T/C頻率比值高于健康對照組[OR=1.39, 95%CI(1.17, 1.65),P=0.0002]，心血管疾病組TT/CC頻率比值高于健康對照組[OR=1.57,95%CI(1.16, 2.12),P=0.003]。表明MTHFR基因C677T多態性與心血管疾病的發病具有顯著相關性，與等位基因C相比，等位基因T可增加心血管疾病風險[27]。這些研究都證實了MTHFR基因多態性與心血管疾病風險相關。

3 血脂與H型高血壓患者MTHFR基因多態性之間相關性研究

高血壓是一種非常重要的心血管危險因素，它往往與血脂異常等其他致動脈粥樣硬化的危險因素聚集在一起。有研究表明，64.4%的中國農村成年人至少有一種類型的血脂異常。中國人群血脂異常患病率高于美國、加拿大和伊朗人群[28]。蘇振華通過對在醫院進行體檢的200名健康者的數據研究分析，結果顯示高血壓組BMI及TC、TG、LDL-C、尿酸、血糖水平均高于非高血壓組，差異有統計學意義(P＜0.05)；經Pearson相關性檢驗，BMI及TC、TG、LDL-C、尿酸、血糖水平均與高血壓成正相關[29]。這與國外Saki SA等的研究結論一致[30]。這證實了血脂水平與高血壓密切相關。并且它們的共存使個體患心血管疾病的風險大大增加。有流行病學研究報告顯示，高血壓和血脂異常并存的比率為15-31%。與單個危險因素的總和相比，高血壓和血脂異常對心血管疾病的發展具有更大的乘數效應[31]。臨床研究顯示，中國高血壓人群中伴有Hcy血癥者占75%[5]。因此，近年來國內許多學者關于Hcy水平是與血脂有相關性做出研究。如劉璐璐等在隨機選取德惠地區的1382例居民的數據分析中，通過高Hcy血癥與危險因素的Logistic回歸分析，表示Hcy與甘油三酯呈正相關，與高密度脂蛋白呈負相關，差異有統計學意義(P＜0.01)[32]。這與顏培實報道的結果一致[33]。綜上所述，高Hcy與血脂代謝異常可能有一定的相關性。但具體機制需進一步研究。這對于減少心血管疾病事件的發生有重要意義。

此外，不少學者研究了MTHFR基因C677T多態性與血脂之間是否存在相關性。國內梁榮珍等的報道中，高血壓組及對照組中MTHFR基因型TT型TC、TG、LDL-C濃度明顯高于CC、CT型，HDL-C濃度明顯低于CC、CT型，差異均有統計學意義(P＜0.05)；2組不同基因型TC、TG、LDL-C濃度TT＞CT＞CC[34]。也有學者從對廣西包括780名白褲瑤受試者和686名漢族受試者進行的研究中得出相同結論[35]。相反，有部分研究結果表示MTHFR基因C677T多態性與血脂水平的無明顯相關性。張貞等的臨床數據研究分析中得出MTHFR C677T基因多態性與血漿Hcy水平密切相關，TT型純合突變和T等位基因使Hcy水平顯著升高，而血脂水平與MTHFR C677T基因多態性無明顯相關性[36]。這與2000年Spiridonova等的報道相一致[37]。研究結論的不同可能不排外地區、種族差異和其他影響因素，關于MTHFR C677T基因多態性與血脂的相關性研究有待進一步明確。

4 總結

研究顯示，我國高血壓人群伴Hcy的比例很高，針對H型高血壓發病率不斷增高的現實，早期發現并實施有效干預，對于有效控制我國心血管病的高發具有重要意義。并且隨著分子生物學技術的發展，H型高血壓的防治，已轉變為從基因水平上研究。因此，未來我們需從基因水平層進一步面展開研究，實現H型高血壓的防治，降低心血管事件的發生率。