子癇前期的發病機制及診斷治療的研究進展

楊莉莉，孫曉彤，何西彥，魯番

(1.甘肅中醫藥大學臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫院產科，甘肅 蘭州 730000)

0 引言

子癇前期(Preeclampsia，PE)是妊娠的嚴重并發癥，影響所有妊娠的3-8%，增加胎兒和孕婦的發病率和死亡率，尤其是在發展中國家[1]。它有害地影響了幾個重要器官，包括腎臟，心臟，肝臟，大腦和肺。其特征是妊娠20周以后從頭發展的高血壓和蛋白尿[2]。炎性細胞因子，滋養細胞侵襲性差可能與PE發病有關[3-5]。表觀遺傳學變化，包括DNA甲基化，微小RNA(miRNA)和組蛋白修飾，這些修飾可能與諸如PE等不同疾病有關。有關PE新型診斷生物標志物的研究也不少，本研究綜述PE可能的發病機制及診斷。

1 PE病因和發病機制

PE的發病機制眾多，其確切的發病機制尚不清楚。但研究表明PE的發生可能與免疫、炎癥、遺傳等因素密切相關。

1.1 免疫炎癥因素

PE的特征是全身性免疫激活與血液和組織中各種免疫細胞類型產生的炎性細胞因子水平升高[6]。成功的妊娠需要在免疫激活和胚胎抗原耐受性之間進行微調和高度調節的平衡。由于胎兒是半同種異體的，因此孕產婦的免疫系統應對胎兒產生耐受性，同時保持防御感染的能力。母胎界面由不同的免疫細胞組成，例如蛻膜自然殺傷(dNK)細胞，巨噬細胞，T細胞，樹突狀細胞，B細胞和NKT細胞。免疫細胞，蛻膜基質細胞和滋養細胞之間的相互作用構成了廣泛的細胞連接網絡。細胞免疫失衡可能導致不良的妊娠結局，例如反復自然流產，先兆子癇，早產，子宮內生長受限和感染[7]。巨噬細胞通常分為促炎性(M1)和抗炎性(M2)。巨噬細胞能夠通過在各種信號分子的影響下改變其表型和功能來快速適應。巨噬細胞的原位活化可以針對促炎性M1或抗炎性M2極化的巨噬細胞，這不僅因特異性標志物的表達不同，而且因其在免疫反應中的作用而不同。在損壞區域，M1/M2平衡向M2的局部移動大大改善了修復過程的動力和效率。已經令人信服地證明了它在其他模型中用于皮膚傷口，脊髓損傷，心肌梗塞和心肌病[6]。PE患者胎盤內高水平的促炎細胞因子和低水平的抗炎細胞因子解釋了M2 / M1巨噬細胞向M1平衡的轉變。各種人類和動物研究表明，母體補體系統的控制/激活不足可能與PE的發病機制有關[螺旋動脈重鑄障礙導致血管腔直徑減小]。這導致血液供應不足，無法滿足胎兒的氧氣和營養需求。導致胎盤缺血，并釋放胎盤因子，例如抗血管生成因子，例如可溶性fms樣(sFlt-1)，可溶性內皮糖蛋白(sEng)和其他炎癥介質，進入母體循環[8-10]。結果，母體受到的廣泛性內皮損傷和全身性血管功能障礙，并由此導致了PE的臨床表現。免疫補體系統可抵抗病原體；但是，過度激活會導致諸如先兆子癇等疾病。血管內皮因子(VEGF)防止異常補體激活，并在其他器官中被可溶性fms樣酪氨酸激酶1(sFLT1)抑制。胎盤中早期補體激活可能會激發局部sFLT1的產生并促進不良妊娠結局，例如先兆子癇[11-13]。鐵依賴性脂質過氧化(Ferroptosis)而導致的程序性細胞死亡，可能介導了PE的發病機理[14]。Ferroptosis是程序性細胞死亡的一種新型形式，已發現與氧化應激有關。從形態，生物化學和遺傳學的角度來看，ferroptosis與細胞凋亡，壞死和自噬完全不同。它主要是由鐵依賴性脂質過氧化損傷引起。主要為Fe2+[亞鐵，Fe(II)]，具有很高的反應性和毒性，因為它有助于產生羥基自由基，這是一種具有很強氧化特性的ROS[15]。在大鼠低氧條件下，用ferroptosis抑制劑治療可改善滋養層細胞的活力，并減輕其PE癥狀[14]。

1.2 遺傳因素

MicroRNA(miRNA / miRs)在循環中高度穩定，可通過與3'-非翻譯區堿基配對來抑制靶基因的表達。Pineles等人[16]首先報道了先兆子癇胎盤中microRNA的差異表達。已經證明在人類胎盤中存在許多差異表達的miRNA，它們通過靶向具有多種功能的特定基因發揮作用，并且在正常和病理性胎盤生理中具有重要作用。通過免疫組織化學染色和原位雜交觀察，先兆子癇胎盤中的miR-144-3p和Cox-2之間呈負相關。蛋白質印跡分析表明，在HTR-8 / SV neo細胞中，miR-144-3p的過度表達使Cox-2的表達降低了38.2%。了解miR-144-3p的差異表達及其與環氧合酶2(Cox-2)的關聯性可能有助于探索先兆子癇的發病機理，并為將來基于miRNA的療法的發展做出貢獻。在當前研究中，基于微陣列和RTqPCR結果，miR-144-3p被選為目標RNA[16]。使用ISH和免疫組化染色比較了先兆子癇和配對正常胎盤患者的胎盤樣品中miR-144-3p和Cox-2的表達。與配對正常胎盤相比，先兆子癇患者胎盤中miR-144-3p的表達下調。而Cox-2的表達上調，并且這兩種標記物的表達呈負相關。表觀遺傳學變化，包括DNA甲基化，微小RNA(miRNA)和組蛋白修飾，這些修飾可能與諸如PE等不同疾病有關。胎盤植入過程中異常的DNA甲基化是與PE相關的最重要的表觀遺傳因素[17]。

2 PE的診斷與治療

2.1 PE的診斷

PE具有廣泛的臨床特征和癥狀，為其診斷增加了挑戰性。PE的發病機制的最新研究進展表明，母體血清生物標志物可用于預測先兆子癇。當抗血管生成的可溶抗血管生成因子性fms樣酪氨酸激酶1(sFlt-1)與胎盤促血管生成的胎盤生長因子(PIGF)的比例發生變化時，PE的發病率提高，盡sFlt-1/PIGF比率分別＜38和≤33排除了子癇前期的短期發作和診斷，但是sFlt-1/PIGF比率在懷孕20至34周之間≥85，在34周后≥110妊娠證實子癇前期的診斷[8,18,19]。從而提供了風險的診斷方法。除了標準的臨床測試外，使用血管生成生物標記物還可以更準確地預測哪些婦女有先兆子癇的風險，哪些處于中低風險，這將為先兆子癇的診斷提供新的窗口。已經確定，從妊娠6周開始，胎盤來源的外泌體(PdE)存在于母體循環中，并且外泌體含有生物活性分子，例如蛋白質，脂質和RNA，是其原始細胞的“指紋”。有趣的是，與正常懷孕相比，PE中的外來體水平更高，并且在妊娠前三個月期間PdE水平的變化可用于對有發展PE風險的婦女進行分類[20]。美國婦產科學院(ACOG)已發布有關妊娠期高血壓疾病的各種指南[21-22]。具體而言，ACOG發布了一份報告，其中包括基于證據的建議，用于預防，診斷和治療妊娠高血壓。這些高血壓疾病可分為：(1)子癇前期-子癇；(2)慢性高血壓；(3)合并子癇前期的慢性高血壓；(4)妊娠高血壓[23]。早期預防和發現與妊娠有關的高血壓病對于監測新的癥狀發展和預防并發癥至關重要[24]。Ankumah和Sibai概述了早期發現和預防并發癥的重要性的一個例子，該例子確定了在臨床上對高血壓疾病進行初步檢查的結果可以幫助臨床醫生將高血壓婦女分為低危和高危女性風險類別[25]。盡管低風險的婦女往往具有出色的妊娠結局，但高風險的婦女孕產婦和新生兒結局不良的風險卻增加了。因此，應考慮對高危婦女進行門診BP監測和門診就診的頻率增加[26]。

2.2 PE的治療

目前全世界所有懷孕中PE的發生率為2-8%，導致孕產婦以及圍產期的死亡率和發病率很高。隨機對照臨床試驗觀察到，高風險孕婦在妊娠早期低劑量阿司匹林(LDA)治療與PE的早期發作顯著減少之間存在關聯。先兆子癇患者的胎盤中的microRNA(miRNA / miRs)中的miR-144-3pmicroRNA)降低。熒光素酶報告基因檢測表明，Cox-2是潛在的miR-144-3p靶基因，其結果已通過Western印跡驗證。通過免疫組織化學染色和原位雜交觀察，先兆子癇胎盤中的miR-144-3p和Cox-2之間呈負相關[20,27]。蛋白質印跡分析表明，在HTR-8 / SVneo細胞中，miR-144-3p的過度表達使Cox-2的表達降低了38.2%。了解miR-144-3p的差異表達及其與Cox-2的關聯性可能有助于探索先兆子癇的發病機理，并為將來基于miRNA的療法的發展做出貢獻。蛋白質聚集是PE的新興生物標記這一事實為基于淀粉樣蛋白特殊功能(例如剛果紅(CR)染色和硫代黃素T(ThT)增強的熒光)的新診斷方法的開發提供了機會[28]。

3 結論與展望

PE仍然是世界范圍內孕產婦和圍產兒發病率和死亡率的主要原因。進一步闡明其發病機制有助于PE的診斷及治療，改善PE的母嬰結局。