IL-23在急性髓細胞白血病病程中作用的研究進展

孫瑩，張純

(佳木斯大學附屬第一醫院血液科，黑龍江 佳木斯 154000)

0 引言

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是常見的髓系造血干/祖細胞惡性疾病，發病時以異常增生的外周血和骨髓中原始以及白血病細胞為主要特點。它在成人急性白血病中發病率最高，主要誘發因素包括職業因素、年齡、遺傳病和藥物以及既往血液病史。目前其被認為代表各種臨床、形態學、遺傳學和表現遺傳學上的異質性腫瘤，這些腫瘤一起歸類為AML[1-2]。IL-23在人體關鍵的免疫反應中發揮作用，參與許多感染性疾病、自身免疫性疾病進展。國內外當前有許多關于IL-23的研究，但主要針對自身免疫性疾病和感染性疾病方面，涉及IL-23在實體腫瘤方面也有許多，研究顯示IL-23有重要意義在多種實體腫瘤中對其生長和發展，也同時為評估惡性程度的標準之一。但關于AML其相關論述不多，現就IL-23特點及其在AML病程中起到的作用和目前研究進展做一些相關總結。

1 IL-23生理病理學意義

白細胞介素-23(interleukin-23，IL-23)是由Oppmann等[3]發現衍生于IL-12細胞因子家族的新成員，它是可以和血細胞生長因子相互協助完成造血和免疫調節的一類淋巴因子。IL-12中的p40和IL-23p19通過二硫鍵相聯結的兩個亞基，一起組成新型的異源二聚體細胞因子IL-23。單獨存在的IL-23p19與IL-12/IL-23p40兩個亞基是不能發揮生物學功能的，兩者一旦連接形成同源二聚體，就具有了強大的生物學功能[4]。IL-23作為一種促炎反應細胞因子，在Th17細胞發揮免疫功能的進程中起到至關重要的作用。它是Th17細胞亞群分化的關鍵，在影響Th17細胞的持續增殖方面呈現促進作用，并且維持著細胞亞群穩定。IL-23可以由鼠的Th1細胞、鼠和人外周血單核細胞的樹突狀細胞(DC)、還有活化的巨噬細胞(MP)、B淋巴細胞等表達分泌。它可以作用于記憶性T細胞，產生一定水平的IFR-γ、IL-17及GM-CSF等炎癥因子[5-7]。但大多數的IL-23是由病原體刺激抗原遞呈細胞(APC)后產生，誘導初始CD4+T細胞分泌IL-23等細胞因子并促進Th17細胞分化成熟，活化的Th17細胞接下來表達IL-23受體從而發揮它的免疫作用。綜上多種細胞及組織表達分泌IL-23，其作用于特定細胞激發多種因子的產生，從而發揮一定的細胞效應。

2 IL-23與腫瘤的關系

在復雜的腫瘤微環境中，存在著多種不同類型的適應性免疫細胞，如CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞、調節性T細胞(regulatory T cell，Tregcell)[8]。以及多種天然免疫細胞，如中性粒細胞、骨髓來源的抑制性細胞、腫瘤相關巨噬細胞(tumour-associated macrophage，TAM)和自然殺傷細胞(natural killer，NK)細胞等，它們與不同的因子相互作用產生不同的效應，就IL-23在腫瘤產生的影響進行總結。

2.1 促腫瘤作用

研究表明IL-23可通過影響相關免疫細胞，從而調控腫瘤微環境中的炎癥反應，促進腫瘤的發生與侵襲遷移。IL-23可以促炎癥反應，引起MMP9上調，增加血管生成，從而CD8+T細胞的功能得到抑制，進一步調節輔助性T細胞，促進實體腫瘤的生長。促炎性因子IL-23在胃腸道腫瘤的發生發展中起關鍵作用，研究[9]發現IL家族等炎癥相關因子影響胃癌細胞抑制凋亡、促進增殖、調控周期以及胃癌遷移侵襲、血管生成等過程。有研究結果顯示，IL-23在萎縮性胃炎伴腸上皮化生、異型增生患者中明顯升高，胃癌患者中最高，提示在胃黏膜癌變過程中IL-23的水平隨胃黏膜萎縮至癌變的進展變化而升高[10]。孫鵬等的研究結果，提示血清IL-23水平升高可能在胃癌癌前病變時就已發生[11]。IL-23在肝細胞癌中也呈現高表達，研究發現IL-23可通過與受體IL-23R結合來誘導T細胞分化為Th17細胞，Th17/Treg失衡則密切影響著肝癌的發生發展，當Th17比例越多時，肝癌的惡性程度也越大[12]。又得知IL-23通過NF-κB/RelA介導MMP9的表達促進肝細胞癌發生浸潤和轉移。上述可知在許多不同腫瘤的發生發展中IL-23起到促進作用，同時參與了腫瘤的侵襲與遷移。然而，腫瘤細胞本身是否表達IL-23R還需要進一步研究與探索。

2.2 抑制腫瘤作用

IL-23促腫瘤的作用已被廣泛證實，有相關研究得出，IL-23在其它腫瘤中發揮抑制作用[13]。研究顯示，IL-23可在骨髓起源的神經干樣細胞中表達，進而引起腦組織內IFN-γ水平升高而發揮抑制腫瘤作用。相關胰腺癌文獻報道[14]：IL-23基因轉染后，活化的DC細胞影響IFN-γ等細胞因子分泌增加并抑制IL-4的分泌，啟動廣泛的Th1及CTL免疫應答，從而激發對胰腺癌細胞的抑制作用，減少了腫瘤的免疫逃避現象。IL-23同時作用CD8+和CD8-DC，使DC抗原遞呈能力更強，而且作為抗血管生成因子在影響腫瘤微循環，所以IL-23不但激發防御性免疫反應，還可以使自動免疫能力大大提高。上述總結，了解到IL-23在抑制腫瘤發生發展中起到不可替代的作用，但就目前研究成果還不能得出具體抑制和促進腫瘤方面是受到哪些因素影響，這正需要進一步實驗研究發現。

3 IL-23與急性髓細胞白血病

國內外對IL-23在免疫系統疾病、感染性疾病及實體腫瘤中實驗較多，而IL-23在對和AML的實驗報道較少。相關體外實驗表明[15]，促進Th17細胞增殖和分化的IL-23，同樣是Th17細胞重要的存活因子。Th17細胞分泌的IL-17A可通過與IL-17R結合從而引起AML細胞增殖，發現其在促進急性髓細胞白血病的發生中起到間接作用。國外Han等[16]研究結果顯示急性髓系白血病患者外周血單個核細胞(PBMC)和骨髓中Th17細胞較健康人升高，血漿中IL-23、IL-17在AML患者血漿和骨髓中較健康人也一樣升高的。周浩[17]等發現IL-23具備白血病細胞殺傷作用，并且依賴時間，隨著時間增長，殺傷能力增強。IL-23作用于PBMNC后IFN-γ、穿孔素、顆粒酶B的表達均明顯增加。所以IL-23可能是通過誘導PBMNC表達IFN-γ、穿孔素、顆粒酶B發揮抗白血病細胞作用。Zhu等[18]對急性髓細胞性白血病患者研究發現ELISA檢測結果顯示AML患者外周血中IL-23水平發現是高于正常組，但IL-17A和IL-23R基因多態性與急性髓細胞白血病的易感性無相關性。通過楊建等另一項研究了解到檢測骨髓中IL-23mRNA的表達水平發現ND組和治療組均低于對照組，同時ND組低于治療組[19]。目前研究顯示在急性髓細胞白血病患者骨髓中和外周血中IL-23表達水平有差異，具體原因還有待接下來實驗研究證實。有國外研究顯示AML患者的疾病狀況及病情發展程度可能與IL-23的表達水平有一定相關性，這樣IL-23對疾病的嚴重程度、治療效果和預后情況也有一定判斷的意義。并有研究結果提示在急性髓細胞白血病患者化療中IL-23可能參與調控腫瘤負荷，改造腫瘤微環境，打破免疫調節中不平衡的拮抗，伴隨病情慢慢的改善，又在免疫平衡的重新建立中起到重要作用。因此，IL-23在AML生理病理中有重要作用，下一步的實驗研究方向可能為它在AML中對化療作用的影響，這樣有助于新的AML治療方法的開發。

4 總結與展望

IL-23是一種可促進炎癥反應的淋巴因子，大量實驗結果已證實其在多種實體腫瘤中的關鍵作用。綜上闡述中，在急性髓細胞白血病的病情發生發展中IL-23及其相關受體承擔著重要的調控作用。但當前急性髓細胞白血病與IL-23相關研究不夠廣泛，它如何運用到臨床等方面仍需大家更加深入的實驗探究，這也可能成為其運用到AML臨床治療中的研究熱點。