MIF在結直腸癌肝轉移中的研究進展

李海林，張高秋，張高坤，周福方

(1.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院，黑龍江 牡丹江 157000；2.牡丹江醫學院，黑龍江 牡丹江 157000)

0 引言

大腸癌是一種比較常見的惡性腫瘤，每年全球約有六十九萬患者死于大腸癌，肝轉移是主要原因。肝臟是大腸癌遠處轉移最主要的靶器官[1]，肝臟轉移是大腸癌患者治療失敗的主要原因之一。四十多年前，國外專家第一次發現了一種由活化的T細胞產生，能夠抑制單核/巨噬細胞移動的細胞因子，將其命名為巨噬細胞移動抑制因子(MIF)。先前對巨噬細胞移動抑制因子的研究主要集在巨噬細胞移動抑制因子參與的感染、遲發型超敏反應等過程中的作用，后來研究發現了巨噬細胞移動抑制因子從多個層次水平促進腫瘤的發生和發展。有文獻報道巨噬細胞移動抑制因子在結直腸癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、肺腺癌及神經母細胞瘤等[2]各種腫瘤細胞中高表達。現對巨噬細胞移動抑制因子在大腸癌肝轉移中的研究進展作一綜述。

1 巨噬細胞移動抑制因子的結構和功能

巨噬細胞移動抑制因子是由一百一十五個氨基酸組成的一種蛋白質，含有三個外顯子與兩個內含子構成，是一段高度保守的基因。該基因位于人類二十二號染色體上，較小，該基因是受下丘腦垂體控制的具有多功能性的細胞因子[3]。在人體內發現的大多數細胞和組織，如T淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、肺、皮膚上皮、肝、腎、脾、胃腸道、泌尿生殖系統等，都能分泌其蛋白，包括垂體前葉細胞、外周單核/巨噬細胞，以及活化的T細胞是主要的產生來源，并儲存在胞漿中。巨噬細胞移動抑制因子具有與已知的蛋白質無明顯氨基酸同源性的獨特結構，并且不是任何已知的細胞因子的家族的成員。巨噬細胞移動抑制因子的生物學功能包括：(1)可作為巨噬細胞和T細胞的細胞因子；(2)具有神經內分泌的功能；(3)參與炎癥介質；(4)具有催化酶的活性；(5)促進腫瘤細胞的發生和發展。

2 巨噬細胞移動抑制因子與大腸癌的關系

通過不斷的研究，發現巨噬細胞移動抑制因子在腫瘤的發生、發展和轉移的過程中發揮著重要作用。巨噬細胞移動抑制因子能夠刺激巨噬細胞產生多種炎癥因子并通過這些因子的作用使巨噬細胞在體外能夠殺滅腫瘤細胞。巨噬細胞移動抑制因子通過自分泌途徑既可用來調節炎癥類細胞的活性，又可通過旁分泌途徑來刺激腫瘤細胞的增殖、分化和抑制腫瘤細胞的凋亡。證明巨噬細胞移動抑制因子在炎癥反應和腫瘤發生及發展中具有雙重作用。田慧軍等[4]使用免疫組化技術檢測了四十三例大腸癌及十例正常大腸組織標本中巨噬細胞移動抑制因子蛋白的表達情況，結果顯示大腸癌組織中巨噬細胞移動抑制因子陽性表達率約為百分之六十五，顯著高于正常大腸組織百分之零，兩者之間有顯著差異性。有國內學者進行的研究結果表明[5]，在正常人腸黏膜、大腸腺瘤和大腸癌組織標本和相應的患者的血清標本中，巨噬細胞移動抑制因子的陽性表達依次增高，說明巨噬細胞移動抑制因子可能在人腸黏膜上皮的癌變的過程中起重要的作用。一些學者[6]通過進行體外細胞系實驗，結果顯示巨噬細胞移動抑制因子在腫瘤細胞組的陽性表達要顯著高于正常大腸細胞組，表明巨噬細胞移動抑制因子在大腸癌細胞中存在明顯的過度表達。從上述各項研究中我們可以發現，巨噬細胞移動抑制因子與大腸癌關系密切，大腸癌中巨噬細胞移動抑制因子高表達，巨噬細胞移動抑制因子促進大腸癌的發生、發展。

3 巨噬細胞移動抑制因子與大腸癌肝轉移的關系

巨噬細胞移動抑制因子通過上調血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子和轉化生長因子β的表達，促進了腫瘤的血管生成、侵襲和轉移。有學者研究[2]發現轉移性的結腸癌細胞巨噬細胞移動抑制因子mRNA的表達明顯高于非轉移性的結腸癌，提示巨噬細胞移動抑制因子在腫瘤細胞的增生和轉移過程中起著一定的作用。巨噬細胞移動抑制因子可能是調節腫瘤生長的一類靶蛋白。通過進一步的研究已經證實TGF-β和血管內皮生長因子均可上調巨噬細胞移動抑制因子mRNA的表達，表明了巨噬細胞移動抑制因子可直接或通過協助其他的生長因子而間接地促進腫瘤細胞的生長。田慧軍等[7]使用免疫組化技術檢測了四十三例大腸癌組織及十例正常大腸組織標本中巨噬細胞移動抑制因子和MMP9表達情況，發現大腸癌中巨噬細胞移動抑制因子和MMP9二者之間的表達存在顯著相關性(P＜0.05，有意義)，巨噬細胞移動抑制因子和MMP9的表達均與大腸癌淋巴結轉移密切相關，表明巨噬細胞移動抑制因子和MMP9的高表達在大腸癌轉移中發揮了重要的作用。有研究實驗結果顯示[8]小鼠大腸癌肝轉移模型中血清巨噬細胞移動抑制因子濃度較高的組，其MMP9的濃度較高，巨噬細胞移動抑制因子水平與MMP9水平呈顯正相關的關系。在血清中MMP9濃度高者，肝轉移的發生率較高。許多學者認為在肝轉移灶中巨噬細胞移動抑制因子可能通過上調基質金屬蛋白酶的表達這一機制，降解了基底膜的細胞外基質成分，破壞了機體抵御腫瘤浸潤與轉移的自然屏障，增加了癌細胞的侵襲性，促進了腫瘤的浸潤和轉移。研究顯示[9]，巨噬細胞移動抑制因子在大腸癌組織中的陽性表達顯著高于癌旁組織，并且大腸癌肝轉移患者的癌組織中及血清中的巨噬細胞移動抑制因子表達均高于大腸癌無轉移的患者。這些結果表明，巨噬細胞移動抑制因子可能在大腸癌肝轉移過程中起重要的作用，可以用作預測大腸癌肝轉移的生物學分子標志物。腫瘤細胞到達靶器官后要形成轉移癌：這一過程必須要有新生血管的生成。研究報道顯示[10]，靶向巨噬細胞移動抑制因子的siRNA顯著降低小鼠血清血管內皮生長因子水平，肝轉移瘤中MVD表達也顯著降低，提示靶向巨噬細胞移動抑制因子的siRNA可能通過降低巨噬細胞移動抑制因子的表達，進而下調血管內皮生長因子的表達，降低MVD，從而抑制了大腸癌新生血管的形成，降低了大腸癌肝轉移的發生率。我們在使用小鼠大腸癌肝轉移的動物模型[11]中，用巨噬細胞移動抑制因子抗體中和巨噬細胞移動抑制因子之后，小鼠的血清巨噬細胞移動抑制因子濃度降低，大腸癌肝轉移的發生率降低，說明巨噬細胞移動抑制因子與大腸癌肝轉移有關，同時我們進行的臨床研究顯示外周血中巨噬細胞移動抑制因子濃度可作為大腸癌肝轉移的預測因素。綜上所述，巨噬細胞移動抑制因子與大腸癌肝轉移之間關系緊密，巨噬細胞移動抑制因子的測定將有助于大腸癌肝轉移的診斷。可能為大腸癌肝轉移的診斷提供一種新的分子標志物。

4 小結和展望

大腸癌是一種消化道較常見的惡性腫瘤，近年來，發病率呈不斷上升的趨勢，大腸癌患者晚期發生肝轉移是其主要的死因。巨噬細胞移動抑制因子由活化的T淋巴細胞分泌，最初認為巨噬細胞移動抑制因子在機體炎性反應中發揮主要作用，近年來發現巨噬細胞移動抑制因子參與了癌癥的發生、發展。它通過促進腫瘤血管的生成、細胞分裂的增殖，并抑制細胞的凋亡等方面[12]發揮作用。隨著研究的不斷深入，巨噬細胞移動抑制因子與大腸癌及肝轉移的關系越來越密切，利用巨噬細胞移動抑制因子作為分子標記物對大腸癌肝轉移的早期診斷，并針對其靶向性治療必將開辟一條新途徑。