CYP2C19基因于人群間差異性分布的研究進展

周文琴，劉彥民，常榮

(1.青海大學，青海 西寧 810000；2.青海省人民醫院心血管內科，青海 西寧 810007；3廣東醫科大學附屬深圳龍華區中心醫院心血管內科，廣東 深圳 518110)

1 冠心病中抗血小板治療國內研究現狀

冠心病是一種好發于中老年階段的心臟疾病之一，臨床具備發病人群多、死亡人數多的特點，近年來我國人口老齡化進程的不斷加快，其發病率及病死率呈明顯上升趨勢發展[2]。其病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化后產生冠脈狹窄或者不不同水平的阻塞，從而導致心肌的血供受阻，心肌細胞發生缺血、缺氧性病理改變[2,3,4]，癥狀多表現為胸痛、心悸、乏力、活動耐量減低等其他全身性癥狀。研究表明，即使遵循指南推薦應用抗血小板藥物治療，仍有三分之一的患者因自身機體內存在血小板高反應性(HTPR)而成為再發不良心血管事件的高危人群[5]。而在治療中，氯吡格雷基因多態性是發生不良心臟事件(MACE)的一個影響因素，也是引起個體間和種族間對藥物產生差異代謝能力的重要緣由。

目前抗血小板藥物的應用在ACS中有重要地位，且阿司匹林聯用氯吡格雷是急性冠脈綜合征患者最常應用的雙聯抗血小板藥物(DAPT)[6]。與單用阿司匹林相比，DAPT能夠顯著降低老年冠心病患者的缺血事件[7]，顯著降低ACS患者主要終點事件發生率[8]。隨著新一代DES的進展，有關新一代DES應用縮短DAPT療程的非劣效性RCT研究(REST等)結果產生， Ziada等研究進行分析顯示，對于置入新一代藥物洗脫支架的患者，減少DAPT療程可降低患者出血風險，但不增加死亡、再發心梗和支架內血栓的風險。然而，PCT術后延長DAPT的研究結果顯示，延長DAPT可降低心肌梗死、支架內血栓，其出血事件會抵消這種臨床獲益；因此，對于置入DES后DAPT療程仍存爭議[9]。

2 CYP2C19基因多態性研究

2.1 CYP2C19基因多態性

氯吡格雷在體內必須經過肝細胞色素P450酶(cytochromeP450, CYP450)才能代謝成為活性產物，發揮抗血小板聚集的作用，其中以CYP2C19為一個關鍵[10]。臨床上，部分雙抗患者短期內仍然會出現血栓、冠脈再狹窄等不良結果[11,12]，所以，部分患者對氯吡格雷的低反應性稱為“氯吡格雷耐藥性”[13,14]。然而，氯吡格雷反應性與基因多態性相關，CYP2C19×2或×3是產生低反應性最重要等位基因。針對CYP2C19基因多態性的相關研究有很多[15,16]；失功能性代謝型包括CYP2C19×2～×8，其最常見為CYP2C19×2，×3，而CYP2C19×17等位基因可能提高氯吡格雷體內轉化能力[17]。研究表明，CYP2C19的等位基因為常染色體共顯性遺傳[8]，失功能型CYP2C19基因攜帶者出現不良心血管事件的風險更高[9]，并且亞洲人群對不良臨床事件更敏感[18]。

2.2 CYP2C19基因不同代謝型在中國人群中的分布及相關研究

CYP2C19基因與氯吡格雷反應性存在差異有關，文獻報道：中國人群中45%為正常代謝型，41%為中間代謝型，而14%為CYP2C19慢代謝型[19]。針對于我國地域及多民族居住情況多項研究表明：CYP2C19基因多態性分布與我國漢族冠心病PCI治療患者基本一致，也說明了我國漢族均存在冠心病PCI治療的患者其CYP2C19基因多態性及分布情況基本一致[20]，但均比健康人群存在一定差異，為進一步研究冠心病的治療方法提供一定參考。民族不同其基因代謝型存在差異，國內文獻有維吾爾族ACS患者主要以快代謝基因為主，而漢族主要以中等代謝及慢代謝為主[21]。地域不同情況研究同民族之間基因型差異得出結論，不同地區漢族其基因分布基本一致，但民族間存在基因差異性，并具有臨床意義，如CYP2C19×1/×2型占江西地區的主導基因型，同時患者的年齡和性別與CYP2C19基因型分布并無直接影響[22]。

3 影響氯吡格雷藥物療效的其他因素

氯吡格雷生物轉化最重要的基因多態性位點CYP2C19×2僅能說明大約12%的氯吡格雷個體低反應性問題。因此，仍然有非遺傳因素與氯吡格雷的個體低反應性相關[23]。臨床研究發現如果合并糖尿病、高脂血癥、PON1攜帶者及進行PCI術等均可直接減低機體內的氯吡格雷活性代謝產物血藥濃度，ALB以及合用β受體阻滯藥可增加其血藥濃度[24]。結合臨床實際來說，臨床患者病情復雜，合并癥多，多數都存在聯合給藥方式，Mizuma報道，在缺血性卒中患者中聯合應用氯吡格雷與阿托伐他汀給藥可進一步增強阿托伐他汀對血小板活化的抑制作用[25]。Kristensen等[26]通過研究血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)對氯吡格雷在機體生物活性的影響結果，發現ACEI可增加氯吡格雷在肝臟中的生物活性。所以CLP和ACEI的聯合治療在對某些氯吡格雷低反應性患者中或許可能是有利的，可增強抗血小板作用，但仍然應警惕出血事件的發生。除藥物之間相互作用外，不同藥物代謝途徑也可相互影響，Park等[27]的研究了也支持了該觀點：鈣通道阻滯劑對氯吡格雷的代謝有抑制作用，當出現CYP3A4酶基因變異時，在不攜帶CYP3A4GA/AA基因型的患者中使用CCB與CLP能更顯著的減低血小板聚集反應的風險。除了以上影響，從臨床流行病學角度考慮，還要考慮患者的環境因素，如患者的依從性、年齡、體重指數、是否有胰島素抵抗、是否有肝病及腎功能不全、藥物之間的相互作用，以及患者的基礎血小板聚集狀態等，都是影響氯吡格雷療效的因素。

4 臨床仍存在疑問及討論

目前的指南沒有規定在應用氯吡格雷前必須先進行基因檢測或血小板功能的檢測，但對于臨床診療中必須要意識到患者對氯吡格雷反應的個體差異。臨床也無依據指出進行血小板功能和基因檢查指導的P2Y12抑制劑治療可改善預后，因此不推薦常規進行血小板功能和基因檢查[28]。在CYP2C19基因檢測后制定抗血小板方案，增加氯吡格雷劑量，或能明顯降低MACE事件發生率。然而，有研究表明這種增加劑量的方法只能調整一部分人對氯吡格雷的低反應性問題，對低反應人群用再高的劑量也難達到最佳血小板抑制效果[29]。同時也可能存在其他遺傳基因及代謝通路的多態性與氯吡格雷藥物代謝功能相關，但在指導用藥前，也可通過基因型檢測，針對性給以調整藥物劑量，有利于實現個體化治療。