從神經內分泌角度探討運用疏腦解郁湯治療卒中后抑郁

張欣，李寶玲

(1.山西中醫藥大學，山西 太原 030024；2.山西省中醫院，山西 太原 030012)

0 引言

卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是以腦卒中為基礎而繼發的一系列精神和神經癥狀。表現為情緒低落，興趣及精力減退，易疲勞。嚴重者還可出現體重下降、入睡困難、消化道不適、認知功能損害等癥狀[1]。流行病學資料顯示，PSD的發病率在腦卒中人群中大約為40%到50%，在這部分患者之中，大約有15%的為重度抑郁狀態，可以出現嚴重的自殺傾向或者出現自殺的行為[2]，影響患者的身心健康及社會和諧穩定。PSD的發病機制目前仍未完全明確，現有臨床研究證實其與神經內分泌功能紊亂顯著相關。

1 卒中后抑郁的神經生化機制

1.1 神經解剖學

目前對PSD的神經解剖學研究主要集中在額葉、基底節區、杏仁核-海馬等部位。Narushima[3]及Wongwandee等[4]認為缺血病灶位于左側大腦半球者更易進展為PSD。這可能與左側皮質-紋狀體-丘腦-皮質環路及內側前額葉皮質功能障礙有關[5]，且該區域內5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)及谷氨酸和γ-氨基丁酸等腦內調節情緒的遞質水平低下。下丘腦作為情感反應的大腦皮質下最高整合中樞，該區受損使得HPT、HPA軸激素水平紊亂，神經傳導失衡，日久導致抑郁樣癥狀產生。國內陳宇等[6]通過MRI對杏仁核-海馬體積進行研究，發現PSD患者兩側的體積均小于正常人。海馬是HPA軸負反饋調節的組成部分。這一部位損害會導致嚴重的記憶和注意缺損以及情感和行為的障礙。

1.2 免疫因子學

Su等[7]通過對PSD患者1年的追蹤調查，發現血清白介素-6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素-γ(IFN-γ)水平均升高，從而認為PSD的發生與免疫因子失衡關系密切。Kang H J等[8-10]認為可能與缺血損傷部位涉及調控情緒相關的邊緣系統有關，也可能與HPA軸中單胺遞質系統功能障礙有關。并且與細胞免疫、體液免疫以及神經營養因子都存在關系。

1.3 神經內分泌

中樞性遞質5-HT含量低下使得HPA、HPT軸激素水平紊亂，患者更易出現抑郁癥狀。PSD患者在HPT軸上主要會有以下改變：促甲狀腺激素釋放激素(TRH)活動增加及促甲狀腺激素(TSH)活動減弱，這可能是由于皮質醇增多限制了TSH對TRH的反應造成的[11]。TSH的水平同時受單胺類神經遞質的影響，5-HT和DA可抑郁其分泌，而NE可促進其分泌，甲狀腺激素水平紊亂使得機體代謝、神經系統興奮性異常，患者更易發生情志障礙。處于高度抑郁患者的T3和T4會明顯減少。PSD患者HPT軸功能改變可能與TSH釋放的晝夜節律改變有關[12]。

卒中作為一種應激反應，它的發生亦可激活HPA軸，使中樞促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)分泌增加，外周血皮質醇(CORT)和促腎上腺皮質激素(ACTH)的含量升高。研究表明，長期較高水平的CORT可通過抑制突觸傳遞等途徑來造成主管情緒與認知功能相關的海馬、藍斑等組織[13]損傷，從而導致情緒低落、認知障礙等癥狀。

2 卒中后抑郁的中醫學認識

祖國醫學中并沒有明確的提到“卒中后抑郁”的病名，但在既往的文籍中有散在的類似描述，如狐惑、臟躁、百合病等。卒中后抑郁屬“中風”與“郁證”合病的范疇，即“因病(中風)致郁”。卒中的病位在腦，病理基礎為肝腎陰虛，氣血衰少。肝腎之陰下虛則肝陽易于上亢，氣火上逆于腦，閉阻腦脈或迫血外溢，發為中風。加以飲食起居不當、情志失暢、或勞累過度等因素，腦脈閉阻而生氣滯之變；或患者年老腦髓空虛、元神失養，則神機運轉不利，導致情緒低落、興趣減退。中醫學認為，情志郁悶不暢一類的疾病主要與肝膽關系密切，肝主疏泄，性喜條達惡抑郁，舒通暢達全身的氣血津液運行；膽主決斷，內藏精汁，助肝行氣。人體內膽陽主降，肝陰主升，協調人體氣機平衡。清代王孟英提出：“七情之病，必從肝起?！泵鞔w獻可也提出治郁應以解決木郁為先。肝氣疏泄功能正常，人體則氣機調暢，氣血平和，神思運轉自如。若疏泄失職，出現太過或不及，則會出現情志改變。正如《靈樞·本神篇》云：“肝氣虛則恐，實則怒?！蓖话l中風，患者的生活能力和質量下降，心理失衡進而情志不暢，肝氣日久郁結，氣機失調，氣滯則影響血行，瘀血形成；肝木乘克脾土，脾虛運化水液失司，聚而為飲。臨床往往痰、瘀、火二者或三者兼見，須明辨病例產物的屬性而恰當施治。

現代研究證實肝郁與HPA、HPT軸紊亂相關。趙海濱等[14]通過構建“肝郁”大鼠模型，并進行皮質醇等含量測定，發現大鼠的CRH、CORT水平升高，由此認為肝郁證病理改變的本質之一是HPA軸的功能紊亂。學者們通過給予抑郁大鼠疏肝類方劑，發現其能夠改善抑郁狀態且使升高的T3、T4、TSH趨于正常，因此認為疏肝類方劑發揮抗抑郁作用的重要機制之一是調節HPT軸紊亂的激素水平[15-16]。且甲狀腺激素水平與患者抑郁程度正相關[17]。此類研究亦為疏肝解郁的中醫治法提供了現代醫學證據。

3 卒中后抑郁的治療

現在對于PSD的治療主要以抗抑郁藥物為主，治療方式單一且存在藥物不良反應，探索中醫藥治法必要而及時。導師李寶玲主任于數十載的臨床工作中對于PSD頗有心得，自擬疏腦解郁湯治療每每收獲良效。此方為柴芩溫膽湯與四逆散的合方，以小柴胡湯為底方，柴芩相配兩解少陽之表里、疏調肝膽，柴胡枳實破氣行胸中滯氣，柴胡芍藥以疏肝柔肝，李主任認為，肝氣郁久最易克脾，脾運不健日久則痰濁內生，停而不化，最易化熱。因此加溫膽湯清除郁久所生之痰濁熱邪，體現了既病防變的思想。蔡蕭君等[18]基于網絡藥理學技術對小柴胡湯的入血成分分析，確定黃芩苷和黃芩素兩個成分可發揮重要作用。小柴胡湯入血后的作用靶標分別為γ-氨基丁酸A受體、γ-氨基丁酸C受體和5-HT釋放抑制劑。四逆散可降低血漿皮質醇水平，調節HPA軸，還可以改善患者的大腦感知容量[19]。武麗等[20]通過動物實驗發現，加味溫膽湯能升高腦內海馬、皮質區5-HT、NE含量，這可能是其抗抑郁作用的基礎?？蓮V泛運用于治療神經內科疾病。又加用石菖蒲、遠志、炒棗仁、合歡皮寧心安神益智、豁痰開竅，丹參、川芎以行氣活血。諸藥合用，相輔相成，長期服用不良反應少，本課題的前期臨床研究及動物實驗均表明：疏腦解郁湯治療PSD患者安全有效，其可以通過提高腦組織中5-HT、DA、NE的含有量，升高大鼠腦內單胺類神經遞質、降低GFAP蛋白表達、修復海馬區受損細胞，調整紊亂的神經內分泌軸功能來改善PSD大鼠抑郁癥狀，疏腦解郁湯還可能通過升高腦卒中后抑郁大鼠血清中反映血小板功能的6-Keto-PGF1α、降低TXB2水平來調節腦卒中后抑郁大鼠代謝，改善學習記憶，進而緩解抑郁癥狀[21-22]。

4 病案舉例

張某，女，59歲，2019年11月6日主因“情緒低落伴失眠多夢3月”初診。患者自訴3個月前因“急性腦梗死”曾于山西省中醫院老年病科住院治療，出院后遺留右側肢體活動不利、抬舉困乏的癥狀。患者近3月來情緒低落，沉默寡言，時時欲哭。伴有胸脅脹滿、善太息，不欲食，食后泛嘔惡心，自覺喉中有痰，咳之色白量多質黏。現癥見：情緒低落，失眠多夢，不思飲食，自覺疲乏。舌質黯，舌下脈絡迂曲，苔白膩，脈弦滑。查體：神志清楚、表情焦慮、右側肢體肌力2+級，肌張力升高；左側肢體肌力4+級，肌張力正常。四肢腱反射(+)，雙側巴氏征未引出。輔助檢查：頭顱MRI示(2019年08月04日于本院)：右側基底節區及右側額葉急性腦梗死。李寶玲主任四診合參后診斷為PSD，屬氣郁血瘀痰阻型。方用疏腦解郁湯。方藥：(柴胡10 g，黃芩10 g，半夏10g，陳皮10 g，茯苓15 g，枳實10g，竹茹10g，炙甘草6 g，石菖蒲10g，遠志20g，炒棗仁30 g，丹參30g，赤芍20g，合歡皮20g，川芎10g)。7劑，水煎服200mL，日一劑，早晚分服。

11月13日二診：患者情緒低落稍有好轉，言語變多，脅肋脹滿暫緩。仍失眠多夢、舌黯，苔白，脈弦滑。原方加龍骨20g(先煎)、牡蠣20g(先煎)，僵蠶、地龍各10 g，10劑。

11月23日三診：患者咳痰痰多癥狀緩解，但仍多夢汗出，易醒，舌紅苔薄白，脈弦。上方加煅磁石30 g(先煎)，五味子10 g，14劑。

12月8日四診：患者失眠多夢改善，余癥狀均好轉。效不更方，繼服上方1月，不適癥狀基本消失。按：該患者腦卒中3月后出現情緒低落，悲傷欲哭的臨床表現，故診斷為卒中后抑郁。脅肋為肝經循行所過，肝氣郁滯所以導致脅肋部氣機不暢而脹悶作痛，氣郁于中不得升發，故善太息，肝郁內擾心神失養，致失眠多夢；肝氣橫逆犯脾，損及運化，飲食水谷停滯，故見不欲飲食，食后胃脘脹滿更甚，其氣上逆而見泛泛欲嘔甚則嘔出痰水。舌質黯舌下脈絡迂曲示瘀血內阻，苔白膩示痰濕阻滯，脈弦滑示肝郁痰飲內停之病機。故辨證為氣郁血瘀痰阻證。方選疏腦解郁湯加減。二診時患者情緒低落癥狀稍緩仍失眠多夢伴汗出，原方藥物及劑量不變，加龍骨、牡蠣以潛鎮心神，僵蠶、地龍搜風通絡，緩解肢體活動不利的癥狀。三診時遺留多夢汗出易醒的癥狀，用五味子收斂止汗兼以益氣生津，以防汗出太過傷陰以竭汗源，煅磁石納氣定志。之后失眠汗出癥狀減輕而繼續服藥鞏固療效。

5 小結

PSD的發生不僅影響患者原發疾病的治療，還會危害患者心理健康，使得家庭與社會參與感低下，導致預后不良。因此關注PSD患者的治療意義重大，本文從神經內分泌角度闡述了PSD的發病機制并指明其治療關鍵在于疏調肝氣，李寶玲主任所研疏腦解郁湯契合疏肝解郁，理氣活血化痰寧神的治法，加之現代實驗藥理學研究的佐證，為PSD的治療提供了新方法。但本方運用于臨床的時間尚短，也缺乏大樣本數據支撐，下一步將會在實際運用中進行進一步的臨床探索與佐證補充。