降鈣素原在膿毒癥診斷和治療中的應用

胡丹丹，俞云松

（浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院肝病感染科，浙江 杭州 310016）

0 引言

膿毒癥為宿主對感染反應失調而引起的繼發(fā)于感染的全身炎癥反應綜合征，可引起威脅生命的器官功能障礙，是重癥監(jiān)護病房最常見的疾病，也是導致患者死亡的常見原因，在美國，每年約有170 萬膿毒癥患者，其中26.5 萬因膿毒癥死亡[1]，可見膿毒癥一直是患者和社會的巨大醫(yī)療負擔。大多數膿毒癥患者病情進展迅速，延誤治療將導致病死率的增加，因此，盡早的診斷和及時的治療至關重要。然而膿毒癥病理生理改變復雜且存在動態(tài)變化，病原學證據通常也無法在短時間內獲取，患者的臨床表現不盡相同，在疾病早期可能也較難識別[2]，這使得膿毒癥的早期診斷和治療充滿挑戰(zhàn)。在過去的幾十年里通過對膿毒癥的基礎和臨床研究，發(fā)現了許多生物標志物可用于膿毒癥的早期診斷，已成為臨床上的常用工具。其中降鈣素原（Procalcitonin，PCT）作為細菌感染較為特異的生物標志物，在膿毒癥中被廣泛研究，在膿毒癥的診斷、治療、預后判斷中具有較高的價值。

1 PCT 的生物學特征及其檢測

PCT 由116 個氨基酸組成，是一種分子量為13KDa 的糖蛋白，是在19 世紀80 年代初在中毒性休克患者身上被發(fā)現，在1993 年被Assicot 等人首次提出作為膿毒癥的生物標志物[3]。PCT 在正常生理情況下由甲狀腺C 細胞產生，僅有少量進入外周血，因此健康成人血清PCT 水平很低，通常不超過0.05μg/L[4]。但是在細菌感染時，甲狀腺以外的組織，例如肝臟、肺、腸道等，在促炎因子（如內毒素、腫瘤壞死因子、白介素等）的誘導下也可合成并分泌PCT，并且這些組織無法將PCT 轉化為降鈣素，使PCT 直接進入循環(huán)系統，導致血清PCT水平顯著升高[5]。動力學研究表明，細菌感染能夠快速誘導PCT 產生，2-6 小時即可升高，12 小時達到峰值[6]，早于其他感染標志物水平變化，且特異性更好，有助于感染的早期快速診斷。而在病毒感染時，PCT 水平不會升高，這是由于在病毒感染時，機體釋放了干擾素γ，抑制PCT 的產生。真菌感染也可導致血清PCT 的水平升高，但其程度遠遠低于細菌感染。

PCT 的檢測方法多樣，目前PCT 可通過半定量和定量方法檢測。半定量方法有膠體金標志檢驗，定量方法包括放射免疫分析法、免疫熒光法、雙抗夾心免疫化學發(fā)光發(fā)、酶免法等[6]。動態(tài)監(jiān)測過程中，應使用同一種檢測方法，確保病程前后的檢測結果具有可比性，有利于評估病情變化和治療的有效性。

2 PCT 在膿毒癥診斷和治療中的應用

2.1 可早期識別膿毒癥

膿毒血癥病死率極高, 因此早期診斷早期治療對降低病死率十分重要。病毒感染和其他非特異性炎癥不會導致PCT的明顯升高，PCT 是膿毒癥較為特異的炎癥標志物，與其他在膿毒癥中被研究的生物標志物相比，PCT 具有最佳的診斷價值，其血清濃度不僅能夠在感染后的短時間內上升，還與膿毒癥的嚴重程度呈正相關[7]，在這方面優(yōu)于C-反應蛋白（Creactive protein，CRP）[8]。一項納入了3244 例患者的薈萃分析顯示，PCT 對于膿毒癥診斷的敏感性和特異性分別為0.77和0.79，AUC 達到了0.85，是膿毒癥早期診斷的有效生物標志物，但同時必須結合病史、體格檢查和微生物學評估[9]。另一項研究納入了49 例繼發(fā)于輸尿管結石的膿毒癥患者，根據是否發(fā)生膿毒性休克分為休克組和非休克組，回顧性比較兩組包括PCT 在內的臨床變量。結果表明，PCT 是膿毒性休克的獨立危險因素，且其AUC 高達0.929，是輸尿管結石相關膿毒癥發(fā)展為膿毒性休克的早期獨立預測因子[10]。

在不同病原體感染時，PCT 濃度呈現不同程度的上升。Oussalah 等人研究發(fā)現，當PCT 大于10μg/L 時，患者有革蘭陰性菌或革蘭陽性菌血流感染的高風險，可基本排除真菌感染和潛在污染物，且革蘭陰性菌血流感染患者的PCT 水平顯著高于革蘭陽性菌血流感染患者[11]。另一項研究納入了147例血培養(yǎng)陽性的膿毒癥患者，其中56 例為革蘭陽性菌血流感染，91 例為革蘭陰性菌血流感染，比較72 小時內這兩類細菌所造成的PCT 和CRP 水平高低，結果同樣表明，革蘭陰性菌膿毒癥患者的PCT 水平顯著高于革蘭陽性菌膿毒癥患者，而CRP 水平沒有顯著差異，PCT 和CRP 的這種分離現象有助于革蘭陽性菌膿毒癥的早期診斷[12]。

因此PCT 具有較高的早期識別膿毒癥效能，目前認為，當PCT ≥0.5μg/L 時，有助于膿毒癥診斷，高水平PCT 提示革蘭陰性菌感染的可能性更高。

2.2 可作為預后判斷工具

準確地預測膿毒癥患者的預后有助于改善患者的管理并減少與膿毒癥相關的死亡率，但如今這仍是一項挑戰(zhàn)[13]。尤其是在重癥監(jiān)護病房（ICU）中，已有研究表明，是否能在恰當時機將患者轉移至普通病房與患者的治療成功率高低息息相關[14]。因此，在膿毒癥的治療過程中，良好地掌握患者的病情變化趨勢顯得尤為重要。PCT 可能是一種潛在的膿毒癥預后判斷工具，其濃度可以作為評估病情嚴重程度及預后的重要參考指標。Schuetz 等人研究發(fā)現，在入住ICU 的第一個72 小時內，膿毒癥患者PCT 的變化與臨床結局密切相關，當PCT 下降超過80%時，預示著患者死亡風險低，而倘若PCT不下降甚至升高時，這些患者往往有著高死亡風險[13]，病死率甚至可能是PCT 下降超過80%的患者的兩倍[15]。

在另一項前瞻性多中心觀察性研究中，納入了289 例患者，分別在出現膿毒癥的第1 天、第3 天、第7 天以及第10天抽取血樣，測定PCT，并將患者分為兩組：A 組：PCT 在第3天下降到0.25ng/mL 以下或與第1 天比下降超過30%；B 組：PCT 在第3 天沒有下降到0.25ng/mL 以下或與第1 天比下降不到30%。最后統計兩組的死亡比例，結果顯示，A 組的死亡比例為12.3%，B 組的死亡比例為29.9%，說明PCT 的下降速度與預后緊密相關[16]。而一項納入了2353 例患者的薈萃分析認為，因膿毒癥死亡的患者在第1 天的PCT 水平就顯著高于存活患者[17]。

因此PCT 水平與感染嚴重程度相關，高PCT 水平的患者其病死率明顯高于低PCT 水平的患者, PCI 水平越高其預后越差, 病情惡化的可能性越大, 病死率越高。監(jiān)測PCT 動態(tài)變化趨勢能夠及時評估治療療效，反應患者病情變化，進行預后判斷，促進臨床管理的提高。

2.3 可指導抗菌藥物的使用

膿毒癥病情兇猛，進展迅速，一旦診斷，需要快速且適當的抗菌藥物治療，但同時長時間使用抗菌藥物會增加細菌耐藥性的產生和發(fā)生藥物相關毒副作用的風險。因此，恰當地使用抗菌藥物非常重要。在膿毒癥中，PCT 對于指導抗菌藥物的停用也顯示出一定的優(yōu)越性，能夠節(jié)省醫(yī)療費用, 減少藥物不良反應。2013 年的一項納入了7 項研究，共1075 例膿毒癥患者的薈萃分析顯示，與標準治療相比，PCT 指導的治療顯著減少了抗菌藥物的療程，而院內死亡率和28 天死亡率無顯著差異[18]。在一項前瞻性多中心的隨機對照研究中，共納入4507 例患者，其中1575 例被隨機分配到PCT 指導治療組，停止抗菌藥物使用的標準是PCT 降至0.5ng/mL 以下或下降了峰值的80%以上，結果表明，與標準治療組相比，PCT指導治療組的抗菌藥物使用時間大大縮短，從7 天減少到5天，并且28 天死亡率從25%降至20%[19]。另一項研究表明，PCT 不僅能夠減少抗菌藥物的不必要使用，住院時間和感染復發(fā)風險也都顯著降低[20]。因此，PCT 指導的治療能夠減少抗菌藥物的暴露，并且不會增加患者死亡、反復感染等治療失敗的風險。

3 總結

PCT 在膿毒癥的診斷、疾病預后評估、抗菌藥物管理方面顯示出巨大價值[21]。與傳統的感染生物標志物相比，PCT 具有更大的優(yōu)越性。在細菌刺激后PCT 的誘導產生時間短，有助于早期識別膿毒癥。它的動力學變化能夠及時反應治療應答，可據此對膿毒癥的預后進行預判，有助于臨床管理的改善與跟進，還能夠加強抗菌藥物的管理，減少細菌耐藥的產生。總之，PCT 作為近年來廣泛應用的一種新的炎癥指標,對早期膿毒血癥診斷有明確的臨床價值, 對臨床治療具有指導意義。PCT 是臨床上一種有效的工具，值得更進一步的關注和研究。