具有自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）的研究進展

劉磊，高俊珍

（1.內蒙古醫科大學，內蒙古 呼和浩特 010030；2.內蒙古醫科大學附屬醫院，內蒙古 呼和浩特 010030）

1 流行病學

早在上世紀90 年代，就有報道提出多達25%的自身免疫性疾病患者不符合美國風濕病學會（ACR）的CTD 分類標準[2]。近些年，根據IPAF 的標準來報道的間質性肺疾病的報道較少，有N.O 等人報道IPAF 在間質性肺炎中的發生頻率從7.3%-34% 不等[3]。人口統計學方面，IPAF 患者大多為非吸煙的女性，平均年齡為60-65 歲[4-5]，這些特征不同于CTD-ILD 患者的臨床特征，在CTD-ILD 中，主要以年輕女性集中，而在IPF 中，以老年吸煙男性為主。

2 臨床特征及診斷

根據2015 年ATS/ERS 對IPAF 的審查標準，診斷IPAF前需要滿足三個先驗證條件：（1）首先必須通過HRCT 或外科肺活檢獲得診斷ILD 的依據；（2）經過臨床評估后必須排除已知的ILD 的病因；（3）無法定義為CTD。在滿足以上三個先驗條件的基礎上要具備以下三個領域的至少兩個領域的特征，分別是臨床領域、血清學領域和形態學領域。

2.1 臨床領域

臨床領域由CTD 的某種胸外特征組成，但并不能診斷出某種特定的CTD。特征包括技工手，指端潰瘍，關節炎或多關節晨僵持續超過60 分鐘，手掌毛細血管擴張，雷諾現象，無法解釋的水腫和指伸肌表面固定皮疹。在幾個已經發表的研究隊列中，符合臨床領域標準的患者患病率較高[4-5]，并且有研究表明最常見的臨床體征是雷諾現象（28%-39%），其次為技工手（4%-29%），關節炎及晨僵（16%-23%）和Gottron征（5%-18%）[6]。

2.2 血清學領域

該領域由與CTD 相關的自身抗體組成，并且排除了非特異性的炎癥標志物，例如紅細胞沉降率或C 反應蛋白。但對于特異性比較低的抗體，例如抗核抗體（ANA）和類風濕因子（RF），這類因子在正常人體內或IPF 體內均有低滴度的表達，所以需要足夠高的滴度才能滿足血清學的標準。在血清學領域，ANA 滴度＞1:320（無論是彌漫型、斑點型、均質型或核仁型）都是最常見的（17.77%-77.6%），其次是SSA（16.6%）和RF ≥正常值2 倍上限（13%）[6-7]。

2.3 形態學領域

該領域包含三個子域：HRCT 的影像學表現，手術肺活檢病理學診斷及多室特征。滿足以上三個子域中的任何一種特征即達到形態學領域診斷標準。

IPAF 在HRCT 上的表現主要包括：非特異性間質性肺炎（NSIP），組織型肺炎（OP），OP 與NSIP 重疊和淋巴細胞性間質性肺炎（LIP）。IPAF 中最常見的HRCT 模式為NSIP[6]，但也有部分研究顯示最常見的模式為普通型間質性肺炎（UIP）[8]，UIP 為類風濕關節炎（RA）相關ILD 最常見的影像學特點，在其他CTD 相關ILD 中也會出現類似改變，因此UIP 模式較其他IIP 模式特異性較低，在臨床中，如果出現NSIP、OP 或LIP 等改變時，特別是NISP，應著重排查自身免疫相關ILD 的可能。

肺活檢組織病理學是第二個子域，該子域也包含有NSIP，OP，伴有OP 的NSIP 和LIP，雖然命名相同，但是肺活檢病理學與HRCT 的影像學模式無相關性[9]，這也為指南里將二者區別開來提供了證據。我們應該注意，在Kais Ahmad等人的研究中發現在IPAF 中的UIP 模式都是“不明確”的UIP，并且包含彌漫性淋巴漿細胞浸潤、間質淋巴聚集這些形態學域的次要特征[10]，因此目前大多的觀點認為肺活檢中的UIP 模式并沒有形態學模式的加分，因為它缺乏與CTD 之間的關聯性，但是有研究表明，盡管UIP 不是IPAF 的形態學標準，但是在那些重新歸類為IPAF 的組織學病理中發現UIP模式會與NSIP 或OP 模式共存。這可能提示我們不能完全否定UIP 的診斷價值，在面對UIP 病理模式時，應該全面評估IPAF 的可能[11]。

形態學域的最后一個子域為多室特征，包括無法解釋的氣道、肺血管、心包積液或胸腔積液，但當前關于此方面的研究較少。因此多室子域的識別及定義由臨床醫生自行決定。

OLD 等人的研究中報告，結合以上三個領域的組合來進行診斷IPAF 中，通過血清學和形態學領域的患者比例最高（50.7%），其次為通過全部三個領域的患者（26.4%），最后為通過臨床和血清學領域（14.6%）以及臨床和形態學領域（8.3%）的患者[7]。

3 發病機制

目前IPAF 的發病機制尚不明確，目前對于ILD 的發病機制一些基因多態性是已知的。IPF 患者的基因改變發生在表面活性物質相關蛋白C（SFTPC），表面活性物質相關蛋白A2（SFTPA2），P53，人黏蛋白5B（MUC5B）以及與端粒相關的基因[12]。而Newton 等人的研究表明IPAF 和CTD-ILD 患者的端粒長度長于IPF 患者，并且MUC5B 的多態性在IPAF患者中比IPF 中更為常見[13]這為IPAF 的發病機制提供了新的認識，也為與IPF 做相關鑒別提供了依據。

4 治療及預后

目前由于缺乏IPAF 患者的臨床試驗，對于其管理仍要以CTD-ILD 和IIP 的臨床試驗為基礎，主要還是激素、免疫抑制劑及抗纖維化藥物。對于CTD-ILD，長期以來以糖皮質激素以及免疫抑制劑為基石的方案一直起到支柱性作用。但是有研究顯示使用激素聯合免疫抑制劑并沒有降低IPAF 的死亡風險比[14]，而李英等人的研究則表明，IPAF 的患者在接受免疫抑制劑治療后的FVC 和DLCO 得到了明顯改善。近年來，兩種新型的抗纖維化藥物（吡非尼酮和尼達尼布）越來越多地用于IPF 乃至CTD-ILD 的患者中，特別是尼達尼布，在治療SSC-ILD 方面展示了更好的預后。但是在IPAF 的研究中，抗纖維化藥物沒有展示出任何有益的作用[15]。因此就目前來講，對IPAF 的患者治療決策必須基于對個體受試者獲益為目標，對風險仔細評估，并且如果條件允許的情況下可以進行多學科探討。盡管在目前醫療背景下IPAF 的藥物有限，但是也有人提出是否可以將免疫抑制劑聯合抗纖維化藥物可能會起到更佳的效果[16]，將來需要繼續更多的臨床研究來探索。

對于IPAF 患者的預后，OLD 等人隊列研究中的生存分析表明，歸類為IPAF 的患者的生存期要短于CTD-ILD，但其結局相比于IPF 的患者要好的多[7]，然而比較有趣的一點是，伊藤等人的隊列顯示98 名IPAF 的患者中有12 名最終發展為CTD[17]，近年來，臨床前性CTD 已經逐漸被臨床醫生認識到[18]，這提示我們IPAF 可能會作為一種臨床前性CTD 疾病被對待，并密切監測轉變為CTD 的可能，并開始早期治療。

5 總結及展望

IPAF 觀念的提出是為ILD 提供統一分類標準的一個較為重要的跨越，它為學者們在ILD 與CTD-ILD 的臨床研究之間提供了一個新的平臺，IPAF 可能只是一個暫時的疾病狀態，它可能會繼續發展，也可能會原地停留，但是目前仍然存留較多的問題及爭論，例如其診斷分類標準并不完善，特別是形態學領域，將UIP 模式排除在外一直是學者們爭論的地方，種種問題還需要我們今后更多的臨床研究去統一標準，總之IPAF 將ILD 帶入了一個新的模式時代。