少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞在創(chuàng)傷性腦損傷中的研究進(jìn)展

張婭，劉曉雅，周昱彤，楊春華

（濱州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003）

0 引言

創(chuàng)傷性腦損傷是由原發(fā)性和繼發(fā)性傷害導(dǎo)致的復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。它是一種由初始損傷病因引起的一系列細(xì)胞變化過程，可以導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)元損傷，甚至出現(xiàn)不同程度的抑郁、焦慮和認(rèn)知障礙[1]。全世界患病人數(shù)每年有超過6500萬，嚴(yán)重影響人們的身體和心理健康。針對(duì)腦損傷的分子機(jī)制研究表明膠質(zhì)細(xì)胞可能參與創(chuàng)傷性腦損傷的發(fā)病機(jī)制，除了我們常見的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮作用外，少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞也與創(chuàng)傷性腦損傷的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[2]。少突膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)祖細(xì)胞共同參與神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，它們?cè)赥BI后的白質(zhì)重塑、髓鞘形成和炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮突出作用，本篇綜述將結(jié)合少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)育來闡述少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞如何參與創(chuàng)傷性腦損傷的發(fā)病機(jī)制。

1 少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞的發(fā)育

在大腦中，膠質(zhì)細(xì)胞主要有星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。其中，存在于大腦白質(zhì)中的少突膠質(zhì)細(xì)胞（OLs）負(fù)責(zé)有髓神經(jīng)纖維之間的活動(dòng)，形成的髓鞘通過“跳躍式”方式進(jìn)行傳播，加快了動(dòng)作電位的傳導(dǎo)速率和神經(jīng)元的信號(hào)傳遞。在神經(jīng)系統(tǒng)中還存在第四類膠質(zhì)細(xì)胞，即少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（OPCs）。這一類細(xì)胞占神經(jīng)細(xì)胞總數(shù)的5%左右，雖然極少被提及，但是它們的作用是非常明顯的，能夠在一生中始終保持自我增殖能力。

眾所周知，少突膠質(zhì)細(xì)胞（O L s）和祖細(xì)胞（OPCs）都屬于少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞，其中，少突膠質(zhì)祖細(xì)胞又稱為NG2膠質(zhì)細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兪峭ㄟ^細(xì)胞表面NG2-蛋白聚糖（也稱為CSPG4）的表達(dá)來識(shí)別的。在嚙齒類動(dòng)物的前腦，William D團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)OPCs存在三個(gè)不同的來源，分別為腹側(cè)前腦的內(nèi)側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起（MGE）和前內(nèi)側(cè)區(qū)（AEA），外側(cè)和/或尾側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起（LGE and CGE)以及出生后的皮層內(nèi)[3]。在OPCs形成的早期階段，轉(zhuǎn)錄因子olig1和olig2，血小板衍生生長(zhǎng)因子受體A（PDGFRA）和硫酸軟骨素蛋白聚糖4（CSPG4）可以作為主要的標(biāo)志物進(jìn)行表達(dá)，同時(shí)在OPCs形成的晚期存在轉(zhuǎn)錄因子SOX10，NKX2-2和原鈣黏素（PCDH15）等標(biāo)志物的表達(dá)[4]。

因此，當(dāng)腦損傷時(shí)不同區(qū)域的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞（OPCs）可以產(chǎn)生不同類型的細(xì)胞以應(yīng)對(duì)不同的刺激。所以，充分了解少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞的起源和發(fā)展，有助于尋求治療各種神經(jīng)和精神類疾病的新途徑。

2 白質(zhì)的完整性與創(chuàng)傷性腦損傷

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，OPCs主要分化為OLs，產(chǎn)生包裹軸突的髓鞘，而腦中的白質(zhì)部分則是由被髓鞘包覆著的神經(jīng)軸突構(gòu)成，起控制神經(jīng)元信號(hào)共享的作用，從而可以協(xié)調(diào)各腦區(qū)之間的正常運(yùn)作。TBI后人們發(fā)現(xiàn)在腦白質(zhì)病變的進(jìn)展以及可塑性和隨后的恢復(fù)中，髓磷脂蛋白和少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞具有顯著的作用，它們可以參與軸突損傷、微出血和/或神經(jīng)炎癥的程度和分布。人們通過使用磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，遭受彌漫性軸索損傷的患者，腦白質(zhì)發(fā)生廣泛的病灶損害，胼胝體，穹窿和腦干部最為明顯，甚至發(fā)生髓鞘損傷和脫髓鞘現(xiàn)象。在臨床研究中，人們對(duì)TBI后的患者觀察發(fā)現(xiàn)了白質(zhì)通路和白質(zhì)束的病變，這可揭示腦損傷后認(rèn)知和情感的分布式的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。重度創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）會(huì)損害腦白質(zhì)，導(dǎo)致長(zhǎng)期神經(jīng)功能缺損，而組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑可通過上調(diào)糖原合酶激酶3β(GSK 3β)改變OLs表型，保護(hù)髓磷脂形成的OLs和減少腦白質(zhì)的損傷，從而改善神經(jīng)細(xì)胞的功能。因此，腦白質(zhì)中OL譜系細(xì)胞增殖和分化的破壞可能導(dǎo)致TBI神經(jīng)損傷表型。

3 髓鞘調(diào)節(jié)基因和髓鞘形成與創(chuàng)傷性腦損傷

TBI引發(fā)的繼發(fā)性損傷容易造成脫髓鞘和軸突變性的結(jié)果，這將導(dǎo)致?lián)p傷區(qū)域中膠質(zhì)瘢痕的形成。在實(shí)驗(yàn)研究中OLs存在時(shí)，TBI小鼠出現(xiàn)神經(jīng)絲蛋白的異常表達(dá)、髓鞘堿性蛋白（MBP）的增加以及神經(jīng)傳導(dǎo)速率的改善。眾所周知，髓鞘堿性蛋白（MBP）主要在髓鞘形成前期的OLs中表達(dá)，髓鞘形成前期的OLs在發(fā)育過程中逐漸形成軸突周圍的髓鞘，逐步分化為成熟的OLs。一些人報(bào)道，TBI后白質(zhì)束髓鞘組織發(fā)生染色消失，髓鞘球形和脫髓鞘的現(xiàn)象。而髓鞘形成的改變可能會(huì)加重TBI后的焦慮，抑郁和認(rèn)知障礙等癥狀，并逐漸發(fā)生慢性神經(jīng)性病變[5]。有研究表明，在輕度TBI患者大腦中介導(dǎo)情感變化的額葉區(qū)域最易產(chǎn)生脫髓鞘或髓鞘形成障礙，而郎飛節(jié)（Ranvier）的重建有助于髓鞘的再生，幫助信號(hào)脈沖的傳導(dǎo)[6]。另外，胼胝體中OLs的產(chǎn)生有助于TBI后運(yùn)動(dòng)能力的恢復(fù)。因此，OLs的產(chǎn)生對(duì)于TBI后髓鞘的形成作用突出。

OPCs的增殖促進(jìn)了OLs的生成，髓鞘基因的轉(zhuǎn)錄以及加快神經(jīng)傳導(dǎo)的速度，但TBI后再生髓鞘的新細(xì)胞來源尚不清楚。在腦外傷患者中再生髓鞘的OLs細(xì)胞主要來源于腦室下區(qū)的神經(jīng)前體細(xì)胞和白質(zhì)中的OPCs。事實(shí)上，TBI后當(dāng)皮質(zhì)或者脊髓發(fā)生損傷時(shí)OPCs（又稱為NG2細(xì)胞）增殖并促進(jìn)膠質(zhì)瘢痕的形成，正常成年小鼠的大腦皮層中，NG2細(xì)胞具有GABA神經(jīng)元和谷氨酸神經(jīng)元的突觸間的相互作用，增加神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)[7]。

4 炎癥因子調(diào)節(jié)與創(chuàng)傷性腦損傷

越來越多的證據(jù)表明，炎癥和創(chuàng)傷性腦損傷是密不可分的。TBI后的3-6小時(shí)，腦皮質(zhì)中的IL-1β，腫瘤壞死因子（TNF-α）和IL-6的水平急劇增加[8]。此外，TBI后神經(jīng)肽，包括神經(jīng)肽P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A（NKA）、神經(jīng)激肽B（NKB）和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的釋放能激活經(jīng)典炎癥反應(yīng)途徑來活化星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞。

以前的研究大多集中在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在創(chuàng)傷性腦損傷中的功能。雖然目前還沒有足夠的證據(jù)表明成熟的OLs與TBI的炎性病理有直接的影響，但是有報(bào)道在IL-33的表達(dá)水平在TBI后3天明顯增加，參與早期免疫應(yīng)答作用，并且在小鼠脊髓損傷模型中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)來源于成熟OLs的IL-33在各個(gè)腦區(qū)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[9]。Feng等人發(fā)現(xiàn)抗炎藥物曲美替尼可挽救TBI區(qū)的OLs，降低小膠質(zhì)細(xì)胞密度，改善小鼠認(rèn)知障礙。有趣的是，人們發(fā)現(xiàn)TBI后被激活的T細(xì)胞浸潤(rùn)的病灶區(qū)域通常有越來越多的OPCs和髓鞘形成。IL-1β使TBI誘導(dǎo)的OLs的丟失，IL-1受體拮抗劑可以通過刺激生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生誘導(dǎo)OPCs的增殖，有助于行為學(xué)的改善。綜上所述，這些證據(jù)表明OL系細(xì)胞的免疫活性調(diào)節(jié)在TBI的細(xì)胞病理學(xué)中起重要作用，而炎癥與有髓軸突完整性之間的相互作用在TBI中仍有待進(jìn)一步研究[10-11]。

5 討論

創(chuàng)傷性腦損傷越來越受到人們的重視，嚴(yán)重的TBI會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙，運(yùn)動(dòng)、感覺功能失調(diào)以及焦慮，抑郁等心理疾病。然而，由于臨床表現(xiàn)多樣，致病因素復(fù)雜，TBI的病理生理機(jī)制仍不完全清楚。在缺乏更完整的病因?qū)W理解的情況下，目前針對(duì)TBI的治療也并未有明顯的療效，臨床藥物主要以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和腦部抗炎藥物為主，迫切需要新的治療策略。根據(jù)研究表明，膠質(zhì)細(xì)胞在復(fù)雜的行為中起著重要的作用。少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞曾被認(rèn)為除了隔絕中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突以提高動(dòng)作電位的傳遞速度外，沒有其他的功能。在這里，我們根據(jù)先前的研究發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞在功能上比最初認(rèn)為的要復(fù)雜一些，它們對(duì)某些類型的神經(jīng)可塑性至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兡転檩S突提供營(yíng)養(yǎng)和代謝支持。有證據(jù)表明，OLs在腦損傷或其他神經(jīng)退行性疾病中都有改變，并且這種改變會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，引起行為上的變化。因此，我們得出結(jié)論，現(xiàn)有證據(jù)表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞是TBI后繼發(fā)引起的復(fù)雜病理生理機(jī)制變化的重要參與者，這些細(xì)胞能夠?qū)е氯祟愋袨榈淖兓５牵琌Ls如何具體在TBI后參與發(fā)病機(jī)制的作用仍不清楚，需要繼續(xù)研究，但本篇文章揭示了TBI后治療的新療法，新途徑。