肌少癥與常見慢性疾病

傅伊銘 李想 陳金梁 肖謙

肌肉減少癥(sarcopenia，肌少癥)是1989年由美國醫生Irwin Roseberg提出，用以描述年齡相關的肌肉質量損失。國際上將肌少癥定義為隨著年齡增加進行性出現的骨骼肌力量、骨骼肌質量及生理功能下降的一種疾病。關于肌少癥的診斷方法尚無統一標準。目前，國際上公認使用肌力降低作為肌少癥評估的首要參數，當發現肌力低下時，可能存在肌少癥，如同時存在肌肉數量或質量低下可診斷為肌少癥[1]。隨著對肌少癥研究的深入，越來越多的研究表明，肌少癥常見于合并1種或者多種慢性疾病的老年人。本綜述總結了常見慢性疾病背景下的肌少癥及該領域的研究進展。

1 肌少癥與DM

近年報告表明，DM與肌少癥的發展有關，DM可以通過多種代謝途徑導致肌少癥的發生。一項回顧性橫斷面研究提示，與經年齡、性別、抗DM藥物等因素調整后的非DM病人相比，中國老年T2DM病人的肌少癥和低骨骼肌指數風險顯著增加[2]。韓國的一項病例對照研究發現，低肌肉質量與DM獨立相關。在調整了混雜因素后，老年T2DM病人低肌肉質量的風險也要高出2～4倍[3]。到目前為止，DM與肌少癥共存的根本原因還沒有完全闡明，但已有證據表明，兩者的發病機制密切相關。首先，肌肉是葡萄糖消耗的主要器官，肌肉質量的降低將會導致胰島素抵抗的增加。眾所周知，胰島素具有促進肌肉內蛋白質合成的作用，因此，胰島素分泌減少和胰島素抵抗增加可能對肌肉結構和功能產生負面影響，從而導致肌少癥的發生[4]。其次，糖尿病周圍神經病變和運動神經元減少是導致肌少癥的另一個原因。周圍神經病變病人的小腿肌間脂肪組織體積更大，這已被證明與肌肉的力量和功能較差有關。另外，慢性炎癥、氧化損傷和線粒體功能障礙也被認為與T2DM及肌少癥相關。最新研究顯示，常見的降糖藥物與肌少癥的發生發展相關。二甲雙胍作為一種腺苷酸激活蛋白激酶的激動劑，可能會導致自噬性肌肉細胞死亡[5]。噻唑烷二酮類作為胰島素增敏劑可以通過減少胰島素抵抗改善老年DM病人肌肉功能[6]。二肽基肽酶-4抑制劑和胰高血糖素樣肽-1激動劑可通過改善肌肉血供從而減少肌肉的損失[7]?；酋ｋ孱愃幬?，特別是格列本脲會通過下調ATP敏感性鉀通道而誘導細胞凋亡，導致肌肉萎縮[8]。綜上所述，DM與肌少癥之間的聯系可能是雙向的。DM可以導致肌少癥的發生，而肌少癥也能導致肌肉葡萄糖攝取量降低、高血糖和高胰島素血癥，最終導致胰島素抵抗，而胰島素抵抗是DM重要的病理生理基礎。

2 肌少癥與COPD

近期有研究顯示，COPD與肌少癥的發生發展相關。在50歲以上的COPD病人中，肌肉質量每年減少1%～2%；此外，在50～60歲和60歲以上的病人中，肌肉力量每年分別下降1.5%和3.0%。對于COPD病人來說，肺功能受損、氣體交換受限等因素引起的身體活動減少及運動能力下降(運動不耐受)是其肌肉質量損失和功能障礙的主要原因。系統炎癥在COPD病人肌肉功能障礙中也發揮作用，COPD病人表現出持續的高炎癥狀態，如TNF-α水平升高，這與肌少癥的病理生理改變有關。此外，COPD病人常合并低氧血癥。研究顯示，低氧血癥導致四肢肌肉氧化應激增加，股四頭肌功能下降，肌肉耐力下降。COPD急性加重病人呼吸運動增加而飲食攝入不足，導致機體蛋白質和營養物質被消耗，也可以導致肌少癥的發生。

3 肌少癥與CHF

CHF在老年人群中是一種非常普遍的疾病，有數據統計，老年CHF病人占所有CHF的80%[9]。肌少癥是CHF常見的一種共病，與運動能力下降和LVEF降低有關，是CHF不良結局的風險標志。SICA-HF研究結果顯示，心力衰竭(心衰)伴射血分數降低的門診病人中，肌少癥的患病率為19.5%[10]。另外一項研究顯示，在射血分數保留的心衰病人中，有19.7%的病人患有肌少癥[11]。肌少癥和心衰共存可能是他們共同的病理生理途徑作用的結果。心衰病人骨骼肌存在多種組織學異常，2/3的CHF病人有肌纖維萎縮和肌毛細血管密度降低。心衰病人 Ⅰ 型慢肌纖維百分比較低，Ⅱ 型快肌纖維百分比較高，且 Ⅱ 型纖維比 Ⅰ 型纖維更容易萎縮。肌肉蛋白質合成和分解的穩態失衡是肌少癥發展的一個主要因素，氧化應激狀態能加速骨骼肌退化，導致肌肉蛋白分解增加。心衰病人體內的炎癥標志物水平通常升高，已有文獻表明，高水平的炎性細胞因子與肌肉的力量和質量呈負相關。心衰病人的肌肉蛋白分解還要歸因于泛素蛋白酶系統(UPS)通路的過度激活，UPS在蛋白質的降解中起關鍵作用，可導致肌少癥的發生[12]。除此之外，心衰病人可因排尿困難、惡心和胃腸道癥狀以及藥物不良反應而出現食欲下降、吸收不良，從而導致營養物質的攝入不足或損失過多，而營養不良已被證實與肌少癥的發病有關。心衰引起的左心室功能不全導致外周灌注減少和機體活動性降低，限制了日?；顒?，也可引起骨骼肌減少，導致肌少癥的發生。

4 肌少癥與腫瘤

近年有越來越多的證據表明，腫瘤病人常合并肌少癥。對于腫瘤病人而言，肌肉質量和功能的喪失可能先于臨床明顯的惡病質。在不同的腫瘤中，肌少癥的發生率在20%～70%。研究表明，隨著骨骼肌質量指數的減少，腫瘤病人并發癥的發生風險增加。Sabel等[13]研究發現，無論以肌肉大小或肌肉密度來衡量，合并肌少癥的腫瘤病人術后并發癥的發生率均會增加。Wan等[14]研究發現，在根治性膀胱切除術后，骨骼肌指數每增加1 cm2/m2，嚴重并發癥的發病率就降低了4.8%。所有腫瘤病人都會受到多種腫瘤特異性和非特異性因素的影響，包括衰老、營養不良、運動能力降低以及與疾病病理生理學和治療不良反應相關的因素，這些因素是導致肌肉功能障礙的原因。腫瘤導致的營養不良可增加肌少癥的發生率，尤其是在頭頸部、胃腸道、胰腺和肺癌病人中。同時，腫瘤病人可能因為疼痛、疲勞、功能狀態下降、手術或治療毒性等原因減少日常體力活動，從而導致肌肉質量降低。此外，腫瘤的治療可以通過多種方式影響骨骼肌的變化。手術和放療會損害治療區的骨骼肌力量；化療、激素治療、免疫治療和靶向治療對身體成分和肌肉力量有著顯著的影響。肌少癥可以通過增加術后并發癥及化療藥物的毒性風險、降低腫瘤治療反應等多種途徑增加病人的死亡風險。總的來說，腫瘤病人有著較高的肌少癥發病率，同時肌少癥也是腫瘤病人并發癥和生存率的一個重要預后因素。

5 肌少癥與抑郁癥

抑郁癥是老年人群中常見的一種精神疾病，WHO估計，2017年全世界抑郁癥病人總數為3.22億，中國的患病率約為4.2%。近年來，已有研究觀察了肌少癥和抑郁癥之間的聯系。一項前瞻性隊列研究報告指出，在日本個體中，較低的握力與抑郁癥狀有關[15]。Wu等[16]發現，中國老年人群抑郁癥狀與肌肉質量和肌力呈負相關。研究表明，骨骼肌質量指數和抑郁癥狀之間呈獨立相關[17]。另一項研究顯示，住院病人中被診斷為肌少癥的病人更容易患抑郁癥，且住院時間更長，非選擇性再入院的風險更大，死亡率更高[18]。以下機制可能解釋了肌少癥與抑郁癥之間的聯系。肌少癥可能通過代謝和內分泌機制對心理功能產生不利影響。例如低肌肉質量可能會損害葡萄糖穩態，而血糖控制與抑郁癥有關。有抑郁情緒的病人身體活動降低，飲食攝入減少，這是公認的導致肌少癥的原因。此外，肌少癥和抑郁癥的共同機制是炎癥。以IL-6和TNF-α水平升高為特征的、與年齡相關的慢性低度炎癥也被報道為導致肌少癥發生和抑郁發展的重要因素。目前已有研究表明，維生素D水平降低會導致肌少癥的發生。同時，低維生素D水平也會增加患抑郁癥的風險[19]。由于肌少癥常與身體獨立性喪失、經常跌倒和生活質量差有關，這些情況也可能導致抑郁的發生。由此可見，肌少癥和抑郁癥有許多共同的危險因素和病理生理機制，這些因素導致了他們之間的雙向聯系。

6 其他常見慢性疾病

除此之外，某些疾病也可以通過慢性炎癥和代謝紊亂，如內分泌紊亂、慢性炎癥性疾病和晚期器官衰竭(心、肺、肝、腎、腦)促進肌少癥的發展。相關研究表明，肌少癥還與慢性腎病、類風濕性關節炎[20]、骨質疏松癥[21]、肝硬化等有關。

隨著全球人口老齡化，肌少癥的患病率逐漸增加。自從第一個歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)共識發表以來，肌少癥已成為全球一個非常活躍的研究領域。肌少癥與慢性疾病都常見于老年人群，兩者之間常常共存并相互影響。因此有效識別和干預慢性疾病病人的肌少癥，有利于控制慢性疾病的發生發展和減少并發癥。同時，加強肌少癥病人的慢性疾病管理，可以幫助肌少癥病人改善肌肉質量和肌肉功能。這將為老年人群帶來更好的護理和生活質量。