胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的心血管獲益研究進展

朱玉琴, 郭 凱

(同濟大學附屬楊浦醫院, 1.急診科, 2.內分泌及代謝科, 上海, 200090)

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1 RA)具有降低血糖、延緩胃排空以及減輕體重的作用[1-2], 目前已廣泛應用于2型糖尿病(T2DM)的治療。心血管疾病(CVD)是T2DM的常見并發癥和首要死因[3-5]。強化降糖治療可以有效降低T2DM患者微血管并發癥發生率，但是對于減少心血管不良事件作用甚微[6-7]。隨著臨床廣泛應用和實驗研究發現, GLP-1 RA可降低血糖以及CVD風險。目前, GLP-1 RA對心血管保護作用是國內外研究熱點，但主要集中于病理生理及作用機制方面，缺乏對糖尿病心血管結局試驗(CVOTs)的分析總結。因此，對近年來GLP-1 RA的相關CVOTs進行綜述，并探討GLP-1 RA應用于T2DM患者心血管結局中的臨床優勢具有重要意義。

1 GLP-1 RA的心血管結局試驗

美國食品藥品監督管理局在2008年要求對糖尿病治療藥物進行心血管安全性評價，自那時起，就設計了多項臨床試驗來評估GLP-1 RA的心血管安全性。

1.1 利拉魯肽對糖尿病的影響和作用: 心血管預后結果的評估(LEADER)試驗

LEADER試驗[8]對9 340名處于心血管事件高風險的T2DM患者隨機給予利拉魯肽和安慰劑治療，中位隨訪時間為3.8年。這項研究的主要研究終點是首次發生主要心血管不良事件(MACE), 包括心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)或非致命性卒中。研究結果顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽可降低死亡率和減少MACE發生風險，非劣效和優效性檢驗均具有統計學意義。但是，利拉魯肽并不能降低非致命性MI或非致命性卒中事件的發生率，以及沒有降低患者因心衰(HF)導致的再住院率或全因死亡率。

1.2 利司那肽用于T2DM合并急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者的評估(ELIXA)試驗

ELIXA試驗[9]共納入6 086名T2DM合并ACS患者，隨機分為利司那肽組和安慰劑組，中位隨訪時間為25個月。結果顯示，利司那肽組與安慰劑組主要終點事件發生率分別為13.4%與13.2%, 與安慰劑組相比，利司那肽組主要終點事件發生未增加，呈現為中性影響(非劣效檢驗,P<0.001; 優效性檢驗,P=0.81)。各單個終點之間比較亦無顯著差異。

1.3 索馬魯肽對T2DM患者心血管以及其他長期結局影響(SUSTAIN-6)的研究

SUSTAIN-6研究[10]為非劣性設計，共納入3297例≥50歲的T2DM患者，其中有83%的患者患有CVD、慢性腎臟病或兩者均有，中位治療時間為104周。結果顯示，與安慰劑相比，接受索馬魯肽治療的患者MACE風險發生率降低26%(非劣效檢驗,P<0.001; 優效性檢驗,P=0.02)。安慰劑和索馬魯肽心血管死亡率分別為2.8%與2.7%(P=0.92), 非致命性MI分別為3.9%與2.9%(P=0.12), 非致命性卒中分別為2.7%與1.6%(P=0.04)。

1.4 艾塞那肽降低心血管事件(EXSCEL)研究

EXSCEL研究[11]共納入全球14 752例患者，是迄今為止規模最大的GLP-1 RA臨床試驗，其中有73.1%的患者既往患有CVD, 中位隨訪期間為3.2年。研究人員發現艾塞那肽治療組MACE復合終點發生率為11.4%(HR=0.91, 95%CI: 0.83～1.00, 非劣效檢驗，P<0.001; 優效性檢驗，P=0.06)，與安慰劑治療組相比差異無統計學意義。次要終點方面，2組也無顯著差異。因此艾塞那肽具有心血管安全性，但并未表現出優效性。

1.5 阿必魯肽用于治療T2DM的有效性和安全性臨床(HARMONY)研究

HARMONY研究[12]納入了9 463例伴有心血管疾病史的T2DM患者，隨機給予阿必魯肽和安慰劑治療。研究結果顯示，與安慰劑治療組相比，阿必魯肽治療組的MACE風險發生率降低22%(HR=0.78, 95%CI: 0.68～0.90, 非劣效檢驗,P<0.0001; 優效性檢驗,P=0.000 6), 提示阿必魯肽具有良好的心血管安全性。進一步分析顯示，其中阿必魯肽治療組非致命性MI風險發生率明顯降低。在心血管、非致命性卒中死亡和因HF住院發生率、全因死亡率方面, 2組無顯著差異。阿必魯肽在心血管死亡率方面沒有顯著下降，可能與HARMONY研究隨訪中位時間較短有關。

1.6 糖尿病每周給藥一次的腸促胰素治療的心血管事件(REWIND)研究

REWIND研究[13]共納入9 901名2型糖尿病患者，女性占比46%, 年齡均≥50歲，其中包括確診為臨床型CVD、亞臨床型CVD或至少2種心血管危險因素的受試者。69%的受試者在基線時不存在CVD。結果顯示，在中位隨訪時間5.4年期間，度拉糖肽治療組的MACE風險發生率降低12%(HR=0.88, 95%CI: 0.79～0.99,P=0.026)。亞組分析顯示，無論患者是否有心血管病史，其MACE風險比為0.87, 提示度拉糖肽對心血管一級預防和二級預防均有效。此外，相較于安慰劑，度拉糖肽發生非致命性腦卒中風險發生率顯著降低24%(HR0.76, 95%CI: 0.62～0.94,P=0.017)。

2 GLP-1 RA相關CVOTs結果探討

艾塞那肽可降達14%的全因死亡率，這與利拉魯肽的結果相似(約15%), 但其與心血管死亡率無明顯相關性。此外，與LEADER研究不同，艾塞那肽對MACE復合終點無顯著影響[14]。相比于其他GLP-1 RA的CVOTs, EXSCEL和ELIXA研究結果未表現出心血管獲益的原因部分是由于試驗設計和試驗人群的差異。首先，在ELIXA研究中，所有糖尿病患者是近期發生ACS, 均具有非常高的心血管風險。其次，各項試驗的中位隨訪時間和試驗藥物的暴露時間均有顯著不同。此外，患者入組標準的不同，尤其是CVD患者的百分比、基線糖化血紅蛋白水平，以及研究設計的不同也可能會影響試驗結果，從而未能表明GLP-1 RA具有降低心血管風險的作用[15]。近期對CVOTs的薈萃分析結果表明，此類藥物特別是長效制劑，具有明顯心血管保護效應，與安慰劑組相比，使用GLP-1 RA的患者心血管死亡率和全因死亡率均有顯著改善[16]。亞組分析顯示，長效GLP-1 RA可以顯著降低MACE和非致命性中風發生風險[16]。

所有CVOTs均證實，與安慰劑相比, GLP-1 RA可以有效控制血糖。LEADER和SUSTAIN-6研究顯示，患者治療6個月時的心血管結局具有明顯差異，因此血糖改善可能并不是影響心血管結局的主要因素。T2DM患者通常存在胰島素抵抗，可能與肥胖、高血壓和血脂異常有關，其中高血壓和血脂異常被認為是重要的心血管危險因素。有研究[17]顯示，在沒有T2DM代謝綜合征和胰島素抵抗的患者中，心血管風險同樣會增高。因此，心血管風險的轉歸主要受胰島素抵抗影響，受高血糖的影響較小[18]。由此推斷GLP-1 RA潛在的心血管保護作用主要是通過影響多種心血管危險因素，包括體重、血壓和血脂等非血糖效應來發揮的。

所有CVOTs結果都顯示GLP-1 RA具有適度的減輕體重作用，其中索馬魯肽和利拉魯肽的減重作用更明顯。不過值得注意的是，這種藥物間的差異尚未證實有統計學差異[12, 15]。同樣，接受GLP-1 RA治療患者的收縮壓也有一定程度的降低，這種作用可能與體重減輕有關。但是也有研究[15]顯示，這種作用發生在試驗的早期，是獨立存在的。一項薈萃分析[19]也顯示，GLP-1 RA對血壓影響較小。

在脂質代謝方面，有研究[20]結果顯示GLP-1 RA明顯獲益，可以降低甘油三酯和低密度脂蛋白水平，并提高脂聯素水平。此外, GLP-1 RA具有腎臟保護作用，有助于進一步降低患者的心血管發生率。REWIND研究顯示，度拉糖肽降低腎病復合終點約15%(新發大量蛋白尿、eGFR下降30%、腎臟替代治療)的發生率。在ELIXA試驗中，利司那肽組患者的尿白蛋白/肌酐比值有顯著改善。LEADER和SUSTAIN-6研究也同樣顯示GLP-1 RA治療的患者腎病事件發生率低于安慰劑組。

3 GLP-1 RA心血管保護作用的潛在機制

GLP-1 RA心血管保護作用的機制尚不明確，目前研究推測可能與以下機制有關: ① GLP-1 RA能有效抑制心肌細胞凋亡。相關研究[21]證實, GLP-1 RA通過改變磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/絲氨酸激酶(AKT)/B淋巴細胞瘤-2相關啟動子(Bad)信號通路來抑制細胞凋亡。實驗研究[18, 22]表明，通過抑制細胞內鈣超載和高糖誘導的凋亡, GLP-1 RA可減少梗死面積和再灌注損傷。②保護血管內皮細胞、抑制炎癥反應。心臟血管內皮細胞中廣泛存在GLP-1 RA, 實驗數據[23]表明，長期使用GLP-1 RA可以明顯減少內皮細胞受損及內膜平滑肌增厚導致的粥樣斑塊形成。另外有研究[24-26]表明，該類藥物通過降低基質金屬蛋白酶2水平或抑制血管平滑肌細胞增殖而具有抗動脈粥樣硬化作用、抗炎作用，并通過一氧化氮誘導血管舒張和降低氧化應激反應改善內皮功能[15, 27]。③ 改善心功能指數。對心力衰竭動物模型輸注GLP-1RA 后，動物心室肌內基因和蛋白質發生明顯改變，提示GLP-1RA 可直接作用于心肌細胞發揮保護作用。臨床研究[28-29]顯示，短期GLP-RA 用藥可改善心力衰竭患者的左室射血分數，提高最大攝氧量。有相關薈萃分析[30]結果也表明GLP-1 RA能夠有效改善心臟射血分數。然而近期的一項二期臨床、雙盲、多中心試驗[31]顯示，利拉魯肽未能有效降低HF患者住院率。最近的meta[16]結果顯示，長效GLP-1 RA可有效改善心血管死亡和MACE風險，但不能降低非致命性MI和HF發生率。④ 此外，GLP-1 RA還通過降壓、調脂和減重等間接作用使心血管獲益。

從另一個角度來看, GLP-1 RA的試驗結果存在異質性，提示該類藥物可能存在不同的生物學效應。LEADER、SUSTAIN-6、HARMONY和REWIND研究結果顯示, GLP-1 RA可以降低MACE風險，而ELIXA和EXSCEL研究顯示為中性結果。在次要終點事件方面, LEADER研究顯示, GLP-1 RA可以降低全因死亡率; 在SUSTAIN-6研究中，可以進一步降低中風風險; HARMONY研究則顯示，GLP-1 RA可以降低致命性或非致命性MI的風險。分析原因可能與研究人群不同有關。其次，藥物之間具有不同的分子結構，也可能影響其藥效學特性。利拉魯肽、索馬魯肽和阿必魯肽均為GLP-1類似物，相比于艾塞那肽和利司那肽能夠更有效地激活GLP-1受體[16, 30]。而艾塞那肽和利司那肽具有更強的免疫原性，可以促進抗體反應導致心血管獲益減少[16]。另外，藥代動力學的差異也導致藥物之間不同的生物學效應。長效GLP-1 RA, 如利拉魯肽、索馬魯肽、阿必魯肽和度拉糖肽，可以使機體持續暴露于藥物而更穩定地發揮作用[31-32]。

4 結 論

GLP-1 RA的CVOTs證實了其對心血管的安全性。由于試驗設計和研究人群的差異，以及近期薈萃分析的結果, GLP-1 RA可能具有心血管保護作用。但GLP-1 RA的心血管保護作用是類效應還是藥物特異性效應尚未闡明，仍需進一步深入研究。