美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者血清血管緊張素Ⅱ、血管內(nèi)皮功能的影響

邱清艷, 戴 閩, 牟 英, 庾 輝

(四川省綿陽市中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 四川 綿陽, 621000)

慢性心力衰竭(CHF)是多種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末階段，也是造成死亡的重要原因，其中血管內(nèi)皮舒張和收縮功能障礙是CHF發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制[1]。曲美他嗪可有效改善缺血性心肌病患者的左心室收縮及舒張功能，能夠在心肌缺血狀態(tài)下維持細(xì)胞正常的能量代謝，促進(jìn)葡萄糖的氧化，同時(shí)不會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)[2-3]。美托洛爾屬于經(jīng)典選擇性β受體阻滯劑，可通過抑制機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)兒茶酚胺的分泌和釋放改善心力衰竭癥狀，減輕心臟負(fù)荷和心肌損傷，促進(jìn)患者的康復(fù)[4]。本研究探討美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪對(duì)慢性心力衰竭患者血清血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲雙模擬、對(duì)照、單中心臨床研究方法設(shè)計(jì)。選取2017年2月—2019年3月本院收治的136例CHF患者為研究對(duì)象。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。將136例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組68例。2組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn): ① CHF診斷符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn); ② 年齡≤79歲; ③ 患者紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí); ④ 患者超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40.0%; ⑤ 患者收縮壓≥90 mmHg, 舒張壓≥60 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并嚴(yán)重的肝、腎功能異常者; ② 合并惡性腫瘤者; ③ 合并嚴(yán)重的心律失常者; ④ 近6個(gè)月內(nèi)有冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)史者; ⑤ 有顱腦手術(shù)史者; ⑥ 合并甲狀腺功能疾病者; ⑦ 合并全身感染性疾病者; ⑧ 有過敏病史者。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 研究方法

對(duì)照組給予利尿、強(qiáng)心、抗凝血等基礎(chǔ)治療措施，指導(dǎo)患者口服琥珀酸美托洛爾緩釋片[AstraZeneca AB(瑞典)，批準(zhǔn)文號(hào)H20140780], 1次/d, 1片/次，連續(xù)治療6個(gè)月。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服曲美他嗪[施維雅(天津)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055465], 2次/d, 1片/次，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

① 治療前及治療后，采用本院彩色多普勒超聲診斷儀(美國(guó)Phlips公司)檢測(cè)2組患者的LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD), 比較2組N末端-腦鈉肽前體(NT-ProBNP)水平及6 min步行距離。② 治療前及治療后，采集患者肘靜脈血3 mL, 置于EDTA抗凝真空采血管中; 靜置30 min后，以3 000 轉(zhuǎn)/min離心10 min, 分離血清，將血清轉(zhuǎn)移至EP管中，保存在-80 ℃冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血漿一氧化氮(NO)水平，采用放射比濁法檢測(cè)Ang Ⅱ、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平。③ 治療前及治療后，采用本院彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD), 探頭頻率設(shè)置為7.5 MHz, 受試者禁食8 h后取仰臥位，充分暴露上臂，分別采集治療前后的靜息狀態(tài)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D0), 血壓袖帶置于超聲探頭上臂并充氣至30 mmHg收縮壓，阻斷動(dòng)脈血流5 min后快速松開袖帶反應(yīng)性充血，并于60 s后測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)。FMD=(D1-D0)/D0×100%。④ 臨床療效評(píng)價(jià)參考NYHA[6]結(jié)果，分為顯效、有效和無效。顯效: 心功能改善2級(jí)以上或心功能分級(jí)為1級(jí); 有效: 心功能改善1級(jí); 無效: 心功能改善低于1級(jí)或心力衰竭加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。⑤ 比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組心功能指標(biāo)水平比較

2組均有2例患者中途退出研究。治療前, 2組LVEF、LVEDd、LVESD、NT-ProBNP、6 min步行距離比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后，試驗(yàn)組LVEDd、LVESD、NT-ProBNP水平低于對(duì)照組, LVEF、6 min步行距離高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組心功能指標(biāo)水平比較

2.2 2組Ang Ⅱ、內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較

治療前, 2組Ang Ⅱ、FMD、NO、ET-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后，試驗(yàn)組Ang Ⅱ、ET-1水平均低于對(duì)照組, FMD、NO水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者的AngⅡ、內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較

2.3 2組患者的臨床療效比較

試驗(yàn)組總有效率為95.45%, 高于對(duì)照組的84.85%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組臨床療效比較[n(%)]

2.4 2組不良反應(yīng)比較

試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.61%, 對(duì)照組為6.06%, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表5。

表5 2組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

CHF是持續(xù)心肌損傷導(dǎo)致心臟功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生異常的臨床綜合征，誘發(fā)因素較多，常伴有心臟射血功能下降或心室充盈，主要以身體乏力、水腫、呼吸困難及肺淤血等為主要臨床表現(xiàn)，具有較高的致殘率和致死率[7-8]。曲美他嗪是一種哌嗪類的衍生物，能改善血管內(nèi)皮功能損傷，可用于治療冠狀動(dòng)脈功能不全、心絞痛、陳舊性心肌梗死等疾病[9-11]。美托洛爾是常用的β受體阻滯劑，能夠抑制交感神經(jīng)活性，延長(zhǎng)室上性傳導(dǎo)時(shí)間，降低起搏細(xì)胞的自律性，降低收縮壓，并減少心輸出量，進(jìn)而減輕心肌缺血的應(yīng)激反應(yīng)，改善心功能[12-14]。曲美他嗪能夠改變心肌細(xì)胞有氧代謝路徑，發(fā)揮保護(hù)線粒體功能和結(jié)構(gòu)及提高三磷酸腺苷(ATP)生成速率的作用，進(jìn)而直接保護(hù)心肌細(xì)胞，在不影響血流動(dòng)力學(xué)的前提下提高心肌細(xì)胞缺氧耐受力，改善心臟功能; 美托洛爾能夠通過阻斷β受體途徑、抑制交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺的毒性而發(fā)揮保護(hù)心肌的作用; 曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾可能通過發(fā)揮協(xié)調(diào)作用而改善CHF患者心功能。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后的LVEDd、LVESD低于對(duì)照組, LVEF、6 min步行距離高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 提示美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪有助于改善CHF患者的心功能。

Ang Ⅱ具有促進(jìn)醛固酮和血管加壓素的分泌，收縮血管，防止交感神經(jīng)介質(zhì)加重心臟負(fù)荷、增加心肌做功、加速心肌損傷以及能量消耗的作用[15]。肱動(dòng)脈FMD是評(píng)估內(nèi)皮功能的有效指標(biāo)[6]; NO具有改善血管內(nèi)皮的作用，是血壓和血管緊張度的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可抑制血小板聚集，促進(jìn)血管再生和修復(fù)，降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能; ET-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，屬于高效的動(dòng)、靜脈縮血管活性肽，可刺激血管平滑肌增殖并促進(jìn)血管強(qiáng)烈收縮，與心力衰竭嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)[17-18]。本研究?jī)山M患者的AngⅡ、內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組的AngⅡ、ET-1水平均低于對(duì)照組，試驗(yàn)組的FMD、NO水平均高于對(duì)照組。上述結(jié)果提示美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪治療CHF患者有助于改善患者血管內(nèi)皮功能和AngⅡ水平。

美托洛爾可提高線粒體代謝功能，通過促進(jìn)心肌更好利用ATP而改善心力衰竭患者的心肌功能; 美托洛爾還能促使心肌細(xì)胞有效保持水電解質(zhì)平衡，提高心肌細(xì)胞的乳酸利用率，進(jìn)而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。曲美他嗪藥效長(zhǎng)久，美托洛爾作用迅速，兩藥聯(lián)用有助于發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)并進(jìn)一步提高臨床療效。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。美托洛爾主要在肝臟代謝，血漿半衰期為3～5 h, 約5%的美托洛爾以原形由腎排泄，其他的均被代謝，因而不會(huì)在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用，安全性較好。本研究2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾并不會(huì)增加CHF患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。