帕博利珠單抗對5種常見惡性腫瘤療效及安全性研究新進展

韓 芳，李 嘉

依據美國癌癥學會的研究，2018年全球惡性腫瘤新發病例高達1 810萬例，死亡960萬例，其中，我國新發病例380.4萬例，占比21%，死亡229.6萬例，占比23.9%［1］.惡性腫瘤是危害人類健康的殺手，眾多惡性腫瘤（如肺癌、結直腸癌以及肝癌等）不僅發病率高，死亡率也極高，因此世界各國都出臺了相應的防治措施.國家衛計委、發改委等16個部門在2015年印發并實施的《中國癌癥防治三年行動計劃（2015—2017年）》對惡性腫瘤的防控起到了舉足輕重的作用，其防治理念是早篩查早治療.得益于政策的正確引導和預防意識的加強，特別是帕博利珠單抗等新型免疫藥物的出現，使得我國惡性腫瘤的防治近年來成績斐然，但總體形勢仍不容樂觀.

研究發現，惡性腫瘤細胞可通過免疫逃避機制來躲避T淋巴細胞的免疫監視，T淋巴細胞能通過免疫檢查點來識別腫瘤細胞，腫瘤細胞則通過配體PD?L1和PD?L2與T淋巴細胞的PD?1受體結合，加速外周T淋巴細胞的耗竭，進而躲避T淋巴細胞的免疫監視［2］.而新型免疫藥物帕博利珠單抗作為PD?1受體阻斷劑，能阻斷PD?1受體同PD?L1、PD?L2間的相互作用，加強T淋巴細胞對腫瘤細胞的免疫監視、識別和清除能力［3］.

本文通過查詢中國知網、萬方數據庫等大型網絡數據平臺，選取2019—2021年有關帕博利珠單抗研究和臨床應用較多的5種常見惡性腫瘤（肺癌、結直腸癌、惡性黑色素瘤、腎癌以及食管癌）的療效和安全性文獻進行了梳理分析，并展開了綜述.

1 肺癌

有報道顯示，全球惡性腫瘤中肺癌的發病率和死亡率最高，多數肺癌病理類型為非小細胞肺癌（NSCLC），占比超過80%［4］.帕博利珠單抗治療肺癌的單藥和聯合用藥的文獻均有報道.如鄧文靜等［5］觀察了28例（剔除3例因病情死亡患者）晚期肺癌單用帕博利珠單抗治療效果發現，客觀緩解率（ORR）為20.0%，疾病控制率（DCR）為76.0%，中位無進展生存期（PFS）為5.1個月，部分患者出現了疲勞、發燒、免疫相關性肺炎、甲狀腺功能減退以及皮疹等可耐受的不良反應.王蕓等［6］研究發現，使用帕博利珠單抗單藥治療32例非小細胞肺癌患者4周期后，患者淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前改善明顯（P<0.05），帕博利珠單抗可提升機體免疫功能，且本研究未見明顯不良反應.吳朝真等［7］研究發現，單用帕博利珠單抗治療ES?SCLC的療效和安全性均有不俗表現，其中，DCR高達70.0%，PFS高達3.53個月，且僅有部分患者出現胃腸道反應及輕度免疫相關反應.徐海鵬等［8］研究發現，帕博利珠單抗聯合EP（依托泊苷和鉑類）治療廣泛期小細胞肺癌（ES?SCLC）比單用EP的一年期緩解率、一年無進展生存率以及兩年總生存率表現更顯著（P＜0.05），且未觀察到特殊的、非預期不良反應.李碧慧［9］研究發現，治療晚期肺腺癌時，采用帕博利珠單抗聯合安羅替尼的實驗組在血清腫瘤標記物、T淋巴細胞亞群以及生存質量評分方面明顯優于單用安羅替尼的對照組（P＜0.05），只有幾例患者出現白細胞減少、高血壓、手足綜合征以及腹瀉等輕度癥狀.薛艷峰［10］對20例NSCLC晚期患者先使用帕博利珠單抗聯合培美曲塞化療4個療程，再單用帕博利珠單抗，DCR高達80%，ORR為65%，并且2年內無1例患者死亡.此外，有10例患者出現皮膚毒性（皮疹、藥物性白癜風等）、甲狀腺功能低下、免疫性肺炎以及惡心嘔吐等癥狀較輕且可控的不良反應.馮雨等［11］的研究表明，帕博利珠單抗聯合培美曲塞及卡鉑用于非小細胞肺癌治療在提升PFS、延長生存時間方面效果顯著，并且血清腫瘤標志物CYFRA21?1、CEA及CA125水平顯著下降.實驗中，部分患者出現了貧血、粒細胞減少等不良反應，但發生率低.總的來說，帕博利珠單抗對治療肺癌療效較好，特別是聯合其他抗肺癌藥物效果更顯著，并且安全性高.建議在動物身上做進一步的帕博利珠單抗聯合多種傳統化療藥實驗，以尋找最佳聯合用藥方案，達到更好的治療效果.

2 結直腸癌

結直腸癌是全球最常見的3大惡性腫瘤之一，2018年，全球有185萬新發病例，僅我國就有52萬，可見該病發病率之高.遺憾的是半數以上患者發現時已是晚期（Ⅲ～Ⅳ期），特別是存在轉移的患者5年總生存率＜15%，所以該病預后極差，死亡率非常高［12?13］.近年來，隨著新型免疫藥物帕博利珠單抗的出現，結直腸癌已由傳統化療模式轉變為精準的靶向治療，患者受益明顯.研究表明，帕博利珠單抗針對微衛星高度不穩定性或錯配修復功能缺陷（MSI?H/dMMR）的結直腸癌患者的療效顯著，ORR可達40%，但對錯配修復功能完整的結直腸癌患者無效，因此相關研究均限于MSI?H/dMMR患者［14］.王麗等［15］研究發現，對于初治的MSI?H/dMMR結直腸癌患者，使用帕博利珠單抗單藥的實驗組PFS為16.5個月，ORR為43.8%，3度及以上的不良反應發生率為22%；而傳統化療的對照組PFS僅有8.2個月，ORR僅為33.1%，不良反應發生率卻高達66%，兩組患者的療效及安全性均差異顯著（P＜0.05）.謝琳等［16］在MSI?H/dMMR晚期結直腸癌患者的隨機對照研究中發現，帕博利珠單抗組的ORR、PFS、DCR以及總生存期（OS）表現均顯著優于傳統的二線化療，且出現的不良反應（如甲狀腺功能減退、肺炎、結腸炎以及皮膚毒性等）完全可以耐受.陳功［17］、邱萌等［14］研究均證實，MSI?H/dMMR型轉移性結直腸癌的一線藥物治療方案應當選擇帕博利珠單抗，使用該藥的患者PFS明顯獲益，不良反應事件發生率也較低，在臨床上和統計學均有重要意義，國外近年來相關研究結果也得出了上述類似的結論［18］.閆雪蓮等［19］通過病例診治過程發現帕博利珠單抗可誘發免疫性肺炎（CIP），該肺炎臨床癥狀以及影像學表現無明顯特異性，雖然使用糖皮質激素可改善癥狀，但CIP仍存潛在的致命風險.總的來說，帕博利珠單抗在結直腸癌治療中有較好的療效，且無特殊的、不可控的不良反應，安全性較高.但遺憾的是帕博利珠單抗對錯配修復完善（p?MMR）型/微衛星穩定（MSS）結直腸癌患者無效，建議做進一步的藥物作用機制和病因分析，設計出敏感性藥物.

3 惡性黑色素瘤

惡性黑色素瘤（MM）以惡性程度極高、預后極差為特點，且極易轉移，轉移到肺部最為常見.對于晚期MM患者，傳統的化療方案已幾乎不能給患者帶來生存時間的獲益，因而總體生存率僅為10%～19%［20］.近年來，隨著新型免疫藥物帕博利珠單抗在我國獲批用于一線治療失敗的、不可切除或轉移性MM，患者獲益還是比較明顯的.目前，國內外關于帕博利珠單抗治療MM大規模的隨機對照研究文獻報道較少，多為個例研究.楊曉玲等［21］對帕博利珠單抗用于1例MM治療發現，療效較好，不良反應發生率較高，但癥狀總體較輕，以1～2級為主，患者耐受性好.黃明春等［22］報道了1例MM患者使用帕博利珠單抗后出現免疫性溶血性貧血的結果.張慧等［23］報道了1例MM患者使用帕博利珠單抗后誘發4級心肌炎的情況.MA等［24］研究指出，1例肺和胸膜轉移MM患者使用帕博利珠單抗治療后癥狀完全緩解，不良反應主要是免疫性肺炎.并且MA在文獻中特別強調肺炎和細菌性肺炎均可作為抗PD?1免疫治療的并發癥，這對帕博利珠單抗治療MM的不良反應防控具有一定指導意義.ROBERT等［25］對1 567例轉移性MM使用帕博利珠單抗治療后出現的不良事件分析發現，大多數不良事件均為輕/中度，患者可耐受，并且在長期的隨訪中也沒有新的、嚴重的不良反應信號出現，有力地證實了帕博利珠單抗的安全性.FERRUCCI等［18］研究表明，在BRAF V600E/K突變晚期黑色素瘤的治療中，采用三聯法（帕博利珠單抗、達布非尼和曲美替尼）的實驗組比采用雙聯法（安慰劑、達布非尼和曲美替尼）的對照組更具療效優勢，患者的PFS、反應持續時間（DOR）和OS均有顯著改善.此外，不良反應發生率雖偏高，但癥狀較輕可控.LONG等［26］研究發現，帕博利珠單抗聯合T?VEC（1種經基因修飾后的單純皰疹病毒，即溶瘤病毒藥物）治療不能切除的晚期MM患者，療效好，完全緩解率（CR）、PFS和OS依次為43%、53.6%和71%，并且報道中并未提及相關不良反應，說明無非預期的事件發生.然而，JANSEN［27］等觀察了9例葡萄膜MM患者使用帕博利珠單抗治療的過程發現，患者不良反應輕，耐受性也較好，但療效卻不盡如人意，僅有1例患者實現了長期的疾病控制.總的來說，帕博利珠單抗之于MM療效總體較好（葡萄膜黑色素瘤除外），安全性也較高.但研究多為案例報道，缺乏大規模的前瞻性隨機對照試驗，不能排除結果的偏倚性.

4 腎癌

腎癌是泌尿系統發病率較高的腫瘤之一，2018年的一項研究顯示，全球每年約有40萬人罹患腎癌，導致約17.5萬人死亡［28］.近年來，以舒尼替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑的出現，使得腎癌的中位OS時間延長至28～30個月［29］，但耐藥現象愈發嚴重，使得酪氨酸激酶抑制劑的療效不再具有優勢.直到帕博利珠單抗的出現，腎癌患者再次燃起了重生的曙光.XIE等［30］在早期的一項研究中指出，帕博利珠單抗聯合立體定向放療治療晚期轉移性腎癌2.2個月后，患者病情得到緩解，這次研究初步說明了帕博利珠單抗對腎癌的療效.后續研究發現，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼效果更好，所以目前國內外相關研究均以這兩種藥物聯合使用為前提.此外，我國《CSCO腎癌診療指南（2019版）》中也已把帕博利珠單抗聯合阿昔替尼作為中、高危轉移性腎癌的一線治療方案.葉雄俊等［31］采用帕博利珠單抗聯合阿昔替尼治療13例晚期轉移性腎癌患者，ORR高達61.5%，DCR高達84.6%，說明聯合用藥療效十分顯著.部分患者雖然出現了高血壓、疲勞、皮膚反應、甲狀腺功能減退以及免疫相關性肺炎不良反應，但對癥治療后均消失.SONG等［32］發現，低劑量帕博利珠單抗聯合阿昔替尼能激活自體樹突狀細胞?聯合培養細胞因子誘導的殺傷細胞，進而殺死晚期腎癌細胞，并且療效好，不良反應少，由此認為帕博利珠單抗聯合阿昔替尼可作為腎癌患者繼其他靶向藥物后的一、二線治療.值得一提的是，研究中還發現免疫表型和血清細胞因子譜的變化可作為預后標志物.POWLES等［33］在探索晚期腎癌的治療中發現，采用低劑量的帕博利珠單抗聯合阿昔替尼的實驗組在療效和安全性方面均優于采用舒尼替尼單藥治療的對照組，患者聯合用藥的總生存率以及PFS均表現十分優異（P<0.05），結果支持帕博利珠單抗與阿昔替尼作為晚期腎細胞癌的一線治療標準，試驗中出現的不良事件主要有高血壓、丙氨酸轉氨酶升高和腹瀉等.總的來說，帕博利珠單抗治療腎癌的優勢明顯，且試驗中也沒有發現嚴重的、非預期的不良反應，安全性高，臨床大規模推廣應用潛力巨大.

5 食管癌

食管癌在我國發病率較高，有統計顯示，2018年我國食管癌新發病例占全球比高達54.1%，死亡比為56%［34］.我國食管癌患者就診時多數已經進入中晚期，不能再行手術治療，失去了根治的機會.此外，我國的食管癌患者病理類型多為鱗癌，占比約95%［35］，雖然鱗癌對化療較敏感，但由于食管癌惡性高，因而5年生存率總體不到40%［36］.但隨著PD?1抑制劑的出現，食管癌患者有了更多的治療選擇.目前，帕博利珠單抗用于食管癌的治療尚處于臨床試驗研究階段.Ⅰb期臨床試驗KEY?NOTE?028納入了食管鱗癌患者18例、食管腺癌患者5例，結果發現，帕博利珠單抗之于全部患者的ORR為30%（鱗癌組28%、腺癌組40%）、OS為7個月、PFS為1.8個月［37］，其中約39%的患者出現了不良反應事件（TRAE），但TRAE等級均未超過4級.另外，該期實驗中無1人因治療原因而死亡.Ⅱ期臨床試驗KEYNOTE?180研究納入了經2種或以上療法治療后病情不能控制的121例晚期食管癌患者（其中，鱗癌63例、PD?L1陽性58例），采用帕博利珠單抗單藥治療，中位隨訪5.8個月，結果表明，總反應率為9.9%，其中，鱗癌組的ORR為30%、DCR為40%.此外，PD?L1陽性與陰性客觀緩解率分別為13.8%、6.3%.3級以上的不良事件發生率為12.4%［38］.Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE?181研究中納入總計628例（鱗癌433例）經一線治療無效的晚期食管癌患者.結果顯示，對于鱗癌而言，帕博利珠單抗組患者1年生存期為43.5%、OS為8.2個月，而傳統化療組1年生存期為23.9%、OS為7.1個月，兩組差異顯著（P<0.05）.患者總生存期顯著延長，特別是亞洲人群效果更為明顯.不良反應均與免疫相關，如皮疹、納差以及淋巴細胞數量下降等，其發生率和癥狀較傳統化療也較輕［39］.此次研究樣本量大、結論可靠性極高.通過Ⅱ期和Ⅲ期試驗可以看出，食管鱗癌患者對帕博利珠單抗更敏感.目前評估帕博利珠單抗聯合傳統化療藥對晚期或轉移性的食管癌的療效及不良反應試驗KEYNOTE?590正在進行中［40］.總的來說，帕博利珠單抗目前用于食管癌的治療雖處于試驗階段，但療效和安全性表現已經展現出了驚人的潛力.

6 小結與展望

綜上所述，帕博利珠單抗作為新型免疫治療藥物，在以上5種常見惡性腫瘤治療中療效顯著.但對于其他癌癥如子宮癌、乳腺癌、膀胱癌等常見癌癥是否具有明顯的療效尚未可知.此外，部分文獻也報道帕博利珠單抗在應用于個別患者時也出現了一些特殊的不良反應，如腎上腺功能減退［41］、銀屑病［42］以及Stevens?Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥［43］等，后續仍需系統的、大規模的前瞻性實驗加以驗證.另外，本課題組認為，關于帕博利珠單抗的研究還應從以下4方面著手：①擴大帕博利珠單抗適應腫瘤范圍的研究；②增加隨訪時間，探討帕博利珠單抗遠期不良反應；③探索帕博利珠單抗與多種抗腫瘤藥，特別是傳統抗腫瘤藥物之間的協同作用，以期盡可能增強療效、延長患者生存時間；④從基因角度進一步研究帕博利珠單抗的作用機制，以便在此基礎上研制出療效更好的下一代藥物.

展望未來，帕博利珠單抗在抗惡性腫瘤方面前景依然廣闊，臨床上也必將會大規模推廣，但是我們相信在帕博利珠單抗之后還會有更好療效的藥物被研制出來，更好地服務于腫瘤患者.