一例嬰兒致死性型肥大型肌原纖維肌病病例報道

黃 云，姚炳華，張春紅

（泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300）

1 病例資料

患兒，女，3月27天，因“呻吟伴咳嗽2天，發熱伴氣促1天”于2020年3月9日23:00入院?；純喝朐呵?天無明顯誘因下出現呻吟，偶有咳嗽，干咳為主，無咳痰，時有吐奶，無嗆奶，伴少吃、少動，無聲嘶，無鼻塞、流涕，無抽搐，無口吐白沫，無口唇或面色發青，無腹脹、腹瀉，1天來患兒出現發熱，具體體溫不詳，伴氣促，外院就診，查：血常規+C-反應蛋白正常。血生化：谷丙轉氨酶：97U/L；谷草轉氨酶：116U/L；肌酸激酶：1403U/L；肌酸激酶同工酶：378U/L；腎功能正常。肝膽胰脾、腹腔B超未見異常。予以“頭孢他啶、甲強龍靜滴”后無好轉，予以轉我院就診?；純合礕1P1，足月順產，出生體重3.9kg，APGAR評分不詳，否認出生后有窒息搶救史。生后混合喂養，胃納正常，無吸吮無力，無嗆咳，2.5月左右豎頭，生長發育正常。父母體健，非近親結婚。家族中無類似患者。入院查體：T：37.2℃，P：156次/分，R：50次/分，BP：121/79mmHg，不吸氧狀態下血氧飽和度90%，吸氧狀態下99%，精神萎，全身皮膚無黃染、皮疹、出血點，淺表淋巴結未及腫大，呼吸急促，50次/分，鼻翼扇動，咽部充血，吸允無力，頸軟，氣管居中，吸氣三凹征（+），兩肺呼吸音粗，可聞及少許細濕性羅音，心率156次/分，心律齊，未聞及明顯雜音，腹部稍膨，無包塊，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，四肢肌力、肌張力正常，活動自如，雙巴氏征陽性，克布氏征陰性。入院后輔助檢查提示：血常規+CRP、PCT、血沉均正常。頭顱CT未見異常，胸部CT：兩肺散在炎性病變。床邊腹部B超及心超未見明顯異常。血氨測定：59.0umol/L↑，血清免疫球蛋白、細胞免疫正常，呼吸道病原檢測、TORCH等病原學檢測陰性，但肌酸激酶顯著上升達1076U/L↑；血氣分析[2020-03-10 00：45：55]：PH：7.308；PO2：119.6mmHg↑；PCO2：54.5mmHg↑，腹部CT：腹部腸腔多量積氣，腸管未見擴張。腰穿提示腦脊液常規及生化均正常。入院后予吸氧、吸痰、美羅培南、甲基潑尼松龍、人免疫靜脈丙種球蛋白及常規霧化、化痰處理，患兒入院后進行性呼吸困難，予以呼吸機輔助呼吸（參數：SIMV+壓力控制模式FiO2 35%，PEEP 6cmH2O，RP 30次/分，I∶E 1∶2），每小時隨訪一次血氣，但血氣結果提示患兒血PH進行性下降，二氧化碳分壓進行性升高（PH在7.31～7.19，PCO271～104mmhg），同時在臨床觀察過程中查體發現患兒頸部稍強直，且腹肌緊張，呈板狀腹，大便少，腸鳴音減低，且患兒胃管中見咖啡色物體，血BNP明顯升高，考慮存在多臟器功能衰竭，住院治療期間多次請小兒外科會診，急腹癥依據不足，考慮神經-肌肉疾病及遺傳代謝性疾病不能排除，但本院診療技術有限，需送血外檢進行基因檢測，家長要求直接轉院診治，于2020年3月11日12∶00轉南京兒童醫院繼續診治?；純恨D至南京兒童醫院后入PICU，繼續予以呼吸機支持及抗感染等對癥支持治療，同時作全外顯子測序，結果提示CRYAB基因C.3G>A純合變異，確診為嬰兒致死性肥大性肌原纖維肌病。患兒住院期間呼吸機參數一直無法下調，于4月15日家長放棄治療，回家1天后死亡。

2 討論

在遺傳性骨骼肌疾病中有一些以包涵體或蛋白質沉積為病理學特征的疾病，由于這些蛋白質均與肌原纖維有關，因此將這類疾病定義為“肌原纖維肌病”（myofibrillar myopathy，MFM）。本病主要發生于成年人，表現缺乏特異性，迄今為止，只有約50%的MFM闡明了遺傳基礎[1]。目前已知的與其發病有關的致病基因，分別為：結蛋白（DES）、z盤選擇性剪接PDZ蛋白（ZASP）、α-B-晶體蛋白（CRYAB）、肌收縮蛋白（MYOT）、BCL2相關抗凋亡蛋白（BAG3）、細絲蛋白C（FLNC）、核纖層蛋白A/C（LMNA）、硒蛋白N1（SEPN1）、肌球蛋白重鏈2（MYH2）、肌球蛋白重鏈7（MYH7）等[2]。全球MFM發病率并不十分明確[3]，目前國內的研究和報道都比較少。兒童病例的報道更是少見。MFM各亞型具有不同的病理改變和臨床特點。基因類型不同，其臨床特點也不盡相同。其中CRYAB基因位于染色體11q22.3～q23.1，它的突變可引起α-B-晶狀體蛋白病，即嬰兒致死性肥大性肌原纖維肌病[4]。

筆者查閱資料，既往對該類疾病報道如下：

1994年Lacson等系最早報道[5]（共11例）。2011年，Del Bigio[6]（6例）、Forrest等（1例）[7]；2019年，深圳市兒童醫院武宇輝等報道了2例患兒，2例都為男嬰[8]。目前綜合所有報道，總結該病共同臨床特點為：（1）肌肉僵硬是其最顯著的特征，主要累及軸?。i部和軀干?。┖透辜。部梢岳奂爸w肌肉（近端肌肉相對明顯），面部肌肉一般不受累；（2）發病年齡早，均在出生后不久（4個月內）出現臨床表現，且多以呼吸困難起病；（3）不伴有認知功能障礙；（4）均未發生心臟受累或白內障；（5）均無生理缺陷；（6）所有患者肌酸激酶水平升高20倍以上；（7）常染色體隱性遺傳，父母均為攜帶者。

今報道本病例，患兒為3月27天女嬰，無明顯家族病史，以呼吸道癥狀作為首發癥狀，臨床表現為進行性加重的呼吸衰竭，以二氧化碳潴留為顯著特點（考慮系由患兒胸部肌肉僵硬，引起肺順應性下降所致）；病程進展中患兒逐漸伴有頸肌僵硬、腹肌僵硬表現，血肌酸激酶水平顯著升高1076U/L（>正常20倍），心超未見異常，至南京兒童醫院全外顯子測序提示CRYAB基因C.3G>A純合變異。綜合以上特征，該患者確診為嬰兒致死性肥大性肌原纖維肌病。該病在臨床上極其罕見，需與強直性肌營養不良相鑒別，后者主要表現為肌強直現象和肌肉進行性無力、萎縮；肌酸激酶可顯著升高，可發生心臟受累及白內障，系常染色體顯性遺傳，致病基因DMPK、ZNF9[9]。該患兒在疾病早期出現頸強直及腹肌僵硬表現，需與中樞神經系統疾病及急腹癥相鑒別，入院后我們做了腰穿、頭顱CT檢查及急腹癥篩查，未發現中樞神經系統感染、顱內占位及急腹癥的依據。在排除相關疾病，而又無法用現有的診療水平解釋患兒進行性呼吸衰竭及肌肉僵硬表現時，考慮遺傳代謝性疾病，予以外院行基因檢測確診。我們查閱多種資料，發現對該類疾病報道極少，且該類疾病缺乏有效的治療方法，臨床主要進行對癥支持處理，即以呼吸支持及針對肌肉的理療、鍛煉為主，但目前所發現病例，死亡率極高，大多在出生后1歲左右死亡，最長的1例患者在呼吸機輔助通氣下存活至4歲。本病預防關鍵在于精心產前基因診斷，防止患兒出生。