清蛋白濃度變化與膿毒癥預后的關系分析

陳 云 楊耀鵬 董文斌 李世福 古利明▲

1.昆明醫科大學第六附屬醫院重癥醫學科，云南玉溪 653100；2.昆明醫科大學第六附屬醫院急診科，云南玉溪 653100；3.云南省玉溪市疾病預防控制中心性病艾滋病控制科，云南玉溪 653100

膿毒癥是由于宿主對感染的反應失控而產生的一種綜合癥候群，可導致危及生命的器官功能障礙[1]。患者病情進展致膿毒性休克，目前，膿毒癥仍是一種死亡率很高的疾病，盡管醫學在進步，但膿毒癥的形勢依然嚴峻[2]。對膿毒癥患者病情做出早期識別及治療，能有效改善患者預后[3-4]。清蛋白（albumin，ALB）由肝臟產生，是人體最豐富的血漿蛋白[5]，是維持血漿膠體滲透壓的主要成分。目前研究表明，ALB 水平與膿毒癥不良預后相關[6-7]。但部分研究顯示，膿毒癥患者用ALB 干預未能改善存活率[8]。目前大多數研究僅關注膿毒癥患者入院時ALB指標與預后的關系，卻很少關注住院期間ALB 的變化與預后的相關性。本研究通過回顧性資料評估ALB濃度變化及蛋白干預與膿毒癥預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1～11月昆明醫科大學第六附屬醫院以膿毒癥收住的162例患者。納入標準：以膿毒癥入院，膿毒癥診斷符合2016年美國重癥醫學會（SCCM）發布的膿毒癥與膿毒性休克定義國際共識[1]。排除標準：①年齡<18歲；②孕產婦；③ALB 檢測次數<2次；④術中經歷大出血或未控制的活動性出血者；⑤嚴重肝腎功不全（如肝硬化、大量蛋白尿）者；⑥營養不良者；⑦腫瘤患者。排除后剩余84例患者。根據預后分為生存組（60例）和死亡組（24例）。其中，男女比為50∶34≈1.5∶1；年齡71（54，80）歲。41.67%（35/84）的患者經蛋白干預治療，干預天數4（3，6） d。本研究已經昆明醫科大學第六附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 研究內容和方法

收集膿毒癥患者基本人口學特征、基礎疾病史、機械通氣和血液凈化及蛋白干預情況、實驗室檢測結果為入院后每次檢測的ALB 結果相關資料。血清ALB 水平<25.00 g/L 患者，予20%人血清蛋白針（50 mL）輸注，總計20.00 g/d。直至血清ALB濃度＞30.00 g/L及血流動力學穩定。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析。計數資料用構成比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗；偏態分布資料用中位數（M）和四分位數（P25，P75）描述，組間比較采用秩和檢驗。相關因素采用Logistic 回歸模型分析。繪制受試者工作曲線（ROC），采用約登指數判斷最佳臨界點，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本情況的比較

死亡組的年齡、男性、機械通氣、血液凈化治療、蛋白干預占比均高于存活組（P<0.05）；末次ALB、最低ALB、最高ALB 和首末次ALB濃度差低于存活組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組基礎病史比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組清蛋白干預的分層分析

生存組的蛋白干預層，首末次ALB濃度差為6.90（4.90～9.00）g/L，高于無蛋白干預層的3.15（-1.53，4.98）g/L，差異有統計學意義（Z=3.161，P=0.002）。死亡組的蛋白干預層，首末次ALB濃度差為3.90（1.20，6.10）g/L，高于無蛋白干預層的-4.60（-6.70，-2.60）g/L，差異有統計學意義（Z=2.774，P=0.006）。兩組蛋白干預層，首末次ALB濃度差比較，差異無統計學意義（Z=1.867，P=0.062）（圖1）。

表1 兩組基本情況的比較[n（%）]

2.3 最低ALB、首末次ALB濃度差與死亡的關聯

單因素結果顯示，最低ALB、首末次ALB濃度差與患者是否死亡存在關聯。在調整性別、年齡、是否蛋白干預等變量后，最低ALB（OR=0.626，95%CI：0.468～0.873）、首末次ALB濃度差（OR=0.318，95%CI：0.115～0.879）仍是患者死亡的保護因素，且兩者存在正向交互作用（OR＞1，P<0.05）（表2）。

2.4 最低ALB、首末次ALB濃度差的ROC曲線分析

圖1 兩組蛋白干預的末首次ALB濃度差

ROC曲線結果顯示，最低ALB 診斷靈敏度為78.3%，特異度為70.8%，曲線下面積為0.788（95%CI：0.688～0.888）；首末次ALB濃度差診斷靈敏度為81.3%，特異度為45.8%，曲線下面積為0.645（95%CI：0.513～0.778）。約登指數最大點對應的診臨界值最低ALB為24.1 g/L，首末次ALB 差小于-2 g/L，即當最低ALB<24.1 g/L 且末首次ALB 差<-2 g/L時，患者存在較高死亡風險（圖2，表3）。

3 討論

圖2 最低ALB、首末次ALB濃度差的ROC曲線

一項中國膿毒癥的大型前瞻性橫斷面調查發現，ICU 患者中1/5是膿毒癥患者，且死亡率高達35.5%，高于歐美發達國家死亡率，且存在巨大的醫療和經濟負擔[9]。膿毒癥病理生理機制復雜，主要表現為高水平的氧化應激反應，大量反應性氧自由基（ROS）和反應性氮自由基（RNS）產生，氧化與抗氧化系統失衡導致多器官功能損傷，另外毛細血管內皮細胞損傷及內皮上多糖包被破壞后，毛細血管通透性增高，使產生廣泛及難以控制的毛細血管滲漏，ALB 大量從血管內滲出到組織間隙，而導致低蛋白血癥、有效循環血量顯著下降、凝血功能障礙等，推動膿毒癥患者病情進展，導致多器官衰竭及死亡[10-11]。膿毒癥患者如不能通過有效早期干預，持續失控的炎癥反應可能會導致毛細血管滲漏持續存在、ALB 持續下降，因此，ALB 水平亦可認為是膿毒癥病情嚴重程度的客觀反應指標[12]。

失控的炎癥反應導致微循環功能障礙是膿毒癥發生發展的主要原因，ALB 在體內是一種重要的分子轉運載體，具有緩沖酸堿、抗氧化和抗炎等諸多作用[13]，能改善感染性休克患者微血管內皮功能[14]，改善重癥感染患者液體復蘇的血流動力學指標[15]。有文獻報道，輸注人血清蛋白能提高膿毒癥患者的ALB 水平[16]，但ALB 的干預與患者的預后無直接關聯[17]。本研究結果顯示，兩組的蛋白干預層首末次ALB濃度差均高于無蛋白干預層患者（P<0.05）；但在蛋白干預層，首末次ALB濃度差兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示人血清蛋白輸注能改膿毒癥患者ALB濃度，但可能與患者最終臨床結局無關。

表2 最低ALB、首末次ALB濃度差與死亡的關聯

Kendall 等[18]研究發現，在非蛋白干預的膿毒癥患者中，血清最低ALB 及ALB 趨勢持續下降與患者的不良預后獨立相關，當ALB 隨時間成顯著負向趨勢時（-9.1 g/L），死亡風險增加29.4%。本研究中在調整混雜因素后發現，最低ALB、首末次ALB濃度差仍是患者死亡的相關因素，且最低ALB 和首末次ALB 差值診斷臨界值分別為24.1 g/L 和-2 g/L。ALB是危重患者不良預后的生物標志物，其變化對可能的預后判斷提供參考，但ALB 并非直接干預的目標，動態監測ALB指標變化以便于對膿毒癥患者病情觀察時及時評估及處理，降低膿毒癥患者死亡發生風險。

本研究存在局限性：①本研究為單中心回顧性研究，存在樣本量少，樣本的選取受地域性限制；②蛋白干預只針對于危重癥者（ALB 水平<25.00 g/L），存在選擇偏倚；③本研究未考慮時間間隔對ALB 變化的影響，由于資料的缺失本研究未深入分析，但本研究得出的初步結論能為后續研究提供依據。

綜上所述，最低ALB、末次與首次ALB濃度差與膿毒癥患者預后存在關聯，蛋白干預能改變血清ALB濃度趨勢，但與最終臨床結局無關。當最低ALB<24.1 g/L 且首末次ALB 差值小于-2 g/L時，膿毒癥患者存在較高死亡風險。