亞胺培南西司他丁鈉降階梯治療肝硬化并自發性腹膜炎的臨床效果

陳廷憲 葉志典 羅賢鑫

廣東省陽江市公共衛生醫院感染內科，廣東陽江 529500

自發性腹膜炎是失代償期肝硬化患者常見的嚴重并發癥，常見表現為腹痛、發熱、腹腔積液迅速增加，而較多患者起病隱匿，早期難以發現，易出現漏診、誤診，而影響疾病的預后[1]。肝硬化并自發性腹膜炎病情進展快，易并發肝性腦病、肝腎綜合征、膿毒癥休克等危急癥，明顯增加死亡率，因此早期采取有效的抗生素治療及時控制感染對患者的預后極為重要。近年來，隨著抗生素廣泛使用，患者感染的微生物譜不斷發生變化，多重耐藥菌感染不斷上升[2]，既往臨床常用的第三代頭孢菌素類的治療效果也受到一定的限制。因此，為探討肝硬化并原發性腹膜炎患者有效治療方法，本研究采用亞胺培南西司他丁鈉降階梯治療肝硬化并自發性腹膜炎患者，并與經驗性抗感染方案進行療效比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2019年12月陽江市公共衛生醫院收治的76例肝硬化并自發性腹膜炎患者作為研究對象，按照不同的抗感染方案分為對照組（n=38）與觀察組（n=38）。對照組中，男33例，女5例；年齡32～75歲，平均（51.4±4.6）歲；病因分類：乙型肝炎肝硬化19例，酒精性肝硬化10例，丙型肝炎肝硬化4例，混合型肝硬化5例；肝硬化Child-Pugh分級：A級4例，B級16例，C級18例。觀察組中，男34例，女4例；年齡35～76歲，平均（52.2±4.0）歲；病因分類：乙型肝炎肝硬化21例，酒精性肝硬化8例，丙型肝炎肝硬化6例，混合型肝硬化3例；肝硬化Child-Pugh分級：A級3例，B級15例，C級20例。兩組的年齡、性別和病因、肝硬化分級等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經廣東省陽江市公共衛生醫院醫學倫理委員會批準，符合倫理標準。兩組均簽署知情同意書。自發性腹膜炎診斷參照2017 中華醫學會肝病學分會《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南（2017，北京）》[3]中的標準：①患者發熱、腹痛、腹腔積液增多及腹膜刺激征等；②腹腔積液為滲出液，且中性粒細胞計數≥0.25×109/L；③腹腔積液細菌培養陽性。納入標準：符合上述4 項中任意2 項或以上者。排除標準：①繼發性腹膜炎患者；②有急腹癥等外科情況者；③抗生素過敏者；④因其他各種原因不配合者。

1.2 方法

兩組給予常規的護肝降酶、利尿、輸清蛋白對癥支持治療。觀察組在常規治療的基礎上，抗感染方案采取降階梯治療策略，首選注射用亞胺培南西司他丁鈉（美國默沙東公司，國藥準字：J20130123，商品名：泰能），劑量1.0 g 加入生理鹽水100 ml，每8 小時靜脈滴注1次，抗感染治療5～7 d后依據臨床癥狀緩解情況及細菌學培養+藥敏試驗結果進行降階梯抗感染方案調整。對照組在常規治療的基礎上，采取經驗性原則選擇抗生素治療，如選擇三代頭孢菌素/酶抑制劑、喹諾酮類等。兩組均治療14 d為1 療程，進行臨床療效評估。兩組分別于治療前及治療7 d后空腹采集靜脈血5 ml，分離血清進行C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）測定。CRP 測定采用免疫透射比濁法（日立生產型號為7180型的全自動生化分析儀，試劑由廣州科方生物技術股份有限公司生產）；PCT 測定采用免疫熒光法（南京基蛋生物科技有限公司生產的試劑盒及型號為160643N9G 熒光免疫定量分析儀）。具體操作步驟嚴格按照說明書進行。

1.3 觀察指標及療效評估

比較兩組的治療有效性、臨床癥狀（腹痛及腹部體征、體溫）緩解時間及治療前后血清PCT、CRP水平。療效判斷標準參考相關文獻[4]。顯效：腹痛、腹脹、發熱等癥狀基本消失，腹腔積液細菌培養結果無致病菌生長，腹腔積液白細胞計數<300×106/L；有效：腹痛、腹脹、腹腔積液等臨床癥狀體征改善，腹腔積液WBC 計數減少1/2 以上，腹腔積液量有所減少；無效：患者經治療后未達到上述標準，或臨床癥狀及體征較前加重。治療總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療總有效率的比較

觀察組的治療總有效率為92.11%，高于對照組的71.05%，差異有統計學意義（P=0.036）（表1）。

2.2 兩組治療后臨床癥狀緩解時間的比較

觀察組治療后的臨床癥狀（腹痛及腹部體征、體溫）緩解時間短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組治療后臨床癥狀緩解時間的比較（d，±s）

組別例數 體溫 腹痛 腹部體征（壓痛、反跳痛）觀察組對照組t值P值38 38 2.4±0.6 4.1±0.5 4.728 0.001 4.1±0.7 6.5±1.1 4.369 0.002 5.2±0.9 7.6±1.1 3.857 0.005

2.3 兩組治療前后PCT、CRP水平的比較

兩組治療前的血清PCT、CRP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的血清PCT、CRP水平低于治療前，且觀察組治療后的PCT、CRP 下降水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組治療前后PCT、CRP水平的比較（±s）

表3 兩組治療前后PCT、CRP水平的比較（±s）

與本組治療前比較，*P<0.05

組別例數 PCT（μg/L）治療前 治療7 d后CRP（mg/L）治療前 治療7 d后觀察組對照組t值P值38 38 1.79±0.28 1.75±0.27 0.250 0.805 0.42±0.18*0.74±0.22*3.473 0.003 63.96±7.40 62.80±7.16 0.356 0.726 19.27±2.86*25.71±5.15*3.456 0.003

3 討論

肝硬化由各種不同病因引起的肝臟慢性、進行性病變，后期可出現肝衰竭、門靜脈高壓、腹腔積液及多種并發癥。其中自發性腹膜炎是肝硬化常見嚴重并發癥，其病因與患者免疫功能減低、腸道細菌大量繁殖、腸壁通透性增加，使腸道細菌發生移位相關[5]，主要是沿腸系膜淋巴結進入血流及引起腹腔感染，其病原菌多為革蘭陰性桿菌，多起病較急，出現發熱、腹痛、腹腔積液快速增加、膿毒癥休克，嚴重時導致患者死亡[6]。采取措施及時有效控制感染，對改善患者預后極其重要。

目前抗生藥物種類繁多，如何更合理、精準選擇抗生素，有效發揮抗菌效果，是目前重點關注的問題[7]。自發性腹膜炎病原菌以革蘭陰性桿菌為主，其中大腸埃希菌最常見，將近1/3 的細菌對喹諾酮類藥物耐藥[8]。國外相關研究表明[9]，自發性腹膜炎患者的病原菌45%對三代頭孢產生耐藥。細菌耐藥問題日益嚴峻，影響到臨床對抗菌藥物選擇，也影響到其治療有效性。隨著抗生素的濫用及超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）耐藥菌株出現，予常規經驗性抗生素治療，往往不能達到快速控制感染的效果，從而增加膿毒癥休克發生及肝功能進一步惡化，增加病死率。根據《產超廣譜β內酰胺酶細菌感染防治專家共識》[10]，推薦碳青霉烯類抗菌藥物治療產ESBLs 細菌感染。亞胺培南西司他丁鈉是人工合成碳青霉素烯類抗生素，為復合制劑，具有抗菌譜廣及抗菌作用強，同時有耐酶、穩定、耐藥率低等臨床特點，特別對革蘭陰性菌及需氧/厭氧菌混合感染有顯著的抗菌效果[11-12]。對肝硬化并自發性腹膜炎患者早期癥狀隱匿，發熱、腹痛等癥狀時多為重癥感染，病情危重，加之多重耐藥菌感染增加，此時，采取抗生素降階梯治療策略，即早期使用強效廣譜抗生素治療，以期快速有效控制感染，是治療成功及改善預后的關鍵。相關研究表明[13-14]，肝硬化并自發性腹膜炎患者，首選使用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療，其治療有效性明顯優于三代頭孢菌素/β-內酰胺酶或氟喹諾酮類?；诖?，本研究選取78例肝硬化并自發性腹膜炎患者為研究對象，根據抗感染方案的不同，分為亞胺培南西司他丁鈉降階梯治療組和經驗性抗感染治療組，探討亞胺培南西司他丁鈉降階梯治療肝硬化并自發性腹膜炎的臨床效果，結果顯示，觀察組治療后的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），臨床癥狀（腹痛及腹部體征、體溫）緩解時間短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療前的血清PCT、CRP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后的血清PCT、CRP水平低于治療前，且觀察組治療后的PCT、CRP水平低于對照組（P<0.05）。提示對肝硬化并自發性腹膜炎危重癥感染患者，早期給予高效抗生素治療，待感染有效控制后再降低抗生素使用級別，有利于更好的控制感染及改善預后[15]。

綜上所述，對肝硬化并自發性腹膜炎患者，使用亞胺培南西司他丁鈉降階梯抗感染治療，可有效改善患者的臨床癥狀及感染指標，提高臨床療效，值得臨床推廣應用。