小兒病毒性腦炎預后相關的血清學指標研究進展

劉慧，趙華鋒

（山東省濰坊市人民醫院，山東 濰坊 261041）

0 引言

小兒病毒性腦炎是指各種病毒感染引起的腦實質炎癥，累及腦膜而呈腦膜刺激征陽性的為腦膜炎，超過100多種病毒可引起腦炎，我國最常見為腸道病毒、腮腺炎病毒、單純皰疹病毒等[1]。發病后主要表現為發熱、頭痛、嗜睡、噴射性嘔吐，腦實質受累可出現抽搐、意識障礙、精神行為異常等，診斷多依靠臨床表現、頭顱影像學檢查及腦脊液檢查等。該病是小兒常見的神經系統感染性疾病之一，多數預后良好，但一些重癥病毒性腦炎可留有后遺癥甚至死亡，給社會和家庭帶來負擔。因此，早診斷、早期治療這種疾病是必要的，可防止疾病的進展和并發癥的發生。但腦脊液檢查操作困難，臨床上難以取得兒童及家長配合，因此通過相關血清的實驗室檢查了解患兒病情并判斷預后具有重要的意義。國內對病毒性腦炎患兒預后相關的因素研究較少，相關報道發現發熱時間、驚厥持續狀態、意識障礙程度及時間、呼吸衰竭、合并臟器功能損傷、應激性高血糖、腦電圖重度異常、顱腦MRI病變等同患兒預后相關[2-3]。現總結近年來相關生化標志物在判斷患兒病腦預后方面的研究。

1 抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）

磷脂是細胞膜、許多凝血因子、神經元髓鞘的主要成分，人體內的磷脂主要是含有甘油醇的甘油磷脂，包括心磷脂。ACA是一種自身免疫性抗體，主要通過與血管內皮細胞、血小板和神經元中的磷脂成份結合而發生一系列反應，改變細胞結構，影響細胞功能。ACA的免疫學分型有IgG、IgA、和IgM等3類，其中以IgG類ACA最有意義。

多種自身免疫性疾病、反復流產、腎病等均與ACA相關，該抗體與血栓形成、血小板減少及一些神經系統疾病關系也十分密切，如腦栓塞及小兒特發性腦出血等，ACA在許多感染性疾病中也有升高的報導，如腮腺炎、支原體感染等[4-5]。

有研究發現[6]ACA參與了病毒性腦炎的發病過程，目前ACA在病腦中的具體作用及致病機制尚不明確。推測病腦時ACA一方面直接與神經細胞膜上的磷脂成分發生交叉反應，從而引起直接損傷；另一方面與血管內皮細胞上的靶點發生抗原抗體反應，抑制血管內皮細胞合成前列環素和釋放纖溶酶原致活物，促進血小板黏附、聚集和Ⅻ活化。而血管內皮細胞損傷和血小板激活導致全身小血管張力增加，凝血功能異常，促進微血栓形成，進一步加重了腦損傷。

2 D-二聚體

在血液循環中，有兩個相互拮抗的系統，凝血系統和纖溶系統。它們保持著一種動態平衡，從而使血液循環能夠正常進行。在外傷或者血管受損的情況下，血栓的形成可防止血液從損傷的血管中流失。病理狀態下，機體發生凝血時，凝血酶作用于纖維蛋白，轉變為交聯纖維蛋白，同時纖溶系統被激活，降解纖維蛋白形成各種碎片。有一個r鏈，能把兩個含D片段的碎片鏈接起來，從而形成了D-二聚體。D-二聚體為血液凝固過程中的分子標志物，是交聯纖維蛋白在纖溶酶作用下所產生的一種特異性纖維蛋白降解產物，正常人血中基本無此物[7]。因此，D-二聚體是一種分子標志物，其含量升高表明機體處于高凝狀態和繼發性纖溶狀態，易發生血栓和彌漫性血管內凝血。

研究發現[8-9]急性期病腦患兒血液中D-二聚體明顯升高，至恢復期D-二聚體含量與正常人群無明顯差異，表明D-二聚體含量的變化在病毒性腦炎的發病中起重要作用，可以有效地評估患者的凝血情況。考慮病腦時由于體內的毒素和缺氧狀態，損傷血管內皮細胞，啟動內源性凝血途徑；同時腦組織內富含組織因子，受損時可釋放凝血活酶入血，激活凝血因子啟動外源性凝血途徑，從而使D-二聚體含量升高。D-二聚體含量越高，表明腦損傷越重，是一個反映病情的敏感指標。在臨床中早期發現，早期干預，對于提高病腦治療效果，減少后遺癥具有重要意義。

3 神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）

NSE是一種生物大分子，是烯醇化酶基因超家族成員之一，目前已知烯醇化酶有五種同工酶，其中γγ、αγ組成的兩種同工酶被命名為NSE。NSE具烯醇化酶活性，參與人體糖代謝，可催化α-磷酸甘油酸裂解生成磷酸烯醇式丙酮酸，對ATP的產生有重要意義。其在中樞神經元含量最高，其次為脊髓、周圍神經節，在垂體、松果體、甲狀腺等具有神經內分泌功能的組織細胞中也有一定含量，而在非神經組織中含量甚微。通常情況下，血清、腦脊液中的NSE含量較低，在腦損傷的情況下，神經細胞崩解、破壞，該酶釋放進入腦脊液和細胞間隙，同時由于損傷所致的血腦屏障的破壞，繼而通過血腦屏障釋放入血，因此，NSE是神經元損傷的特異性標志物。

研究表明，腦炎、腦缺氧、腦外傷時血清NSE水平均會升高[10]。薛軍[11]發現，病毒性腦炎患兒血清中NSE水平明顯升高，且其變化水平與病情嚴重程度呈正相關。提示早期測定NSE水平對判斷患兒病情嚴重程度及預后有重要意義。

4 中樞神經特異性蛋白（S100-β）

S100蛋白最初在1965年由Moore等在牛腦中發現，因該蛋白能在100%硫酸銨中溶解而得名，該類蛋白有兩個亞單位，其中的β亞基通過半胱氨酸殘基形成二硫鍵，以二聚體活性形式存在，名為中樞神經特異性蛋白，又叫S100-β，該蛋白為酸性鈣結合蛋白，96%存在于腦內，主要由星形膠質細胞產生，具有廣泛的生物學活性，在細胞增生、分化、凋亡中具有重要作用。生理狀態下是一種神經營養因子，能促進有絲分裂，影響神經膠質細胞的生長、增值、分化，維持鈣穩態，并在學習記憶等方面有一定作用，促進腦的發育；當星型膠質細胞表達S100-β過量時，會產生神經毒性，導致神經系統功能紊亂。

研究發現，當人在腦梗塞、腦外傷、缺血缺氧性腦病、中樞神經系統感染[12]時，星型膠質細胞合成、分泌S100-β蛋白增加，星形膠質細胞破裂后S100-β蛋白進入腦脊液，再經受損的血腦屏障進入血液，從而使外周血中S100-β蛋白的濃度升高。S100-β蛋白作為腦損傷的特異性指標，在腦損傷后有一定的時間變化規律，可以判斷腦損傷的嚴重程度，幫助評估預后。因此，病毒性腦炎時，S100-β蛋白可提示病情嚴重程度并協助判斷預后。

現代免疫學認為，多種細胞和體液免疫反應參與了病腦的發病。腦炎時機體ACA含量增加，與血管內皮細胞和神經細胞膜上靶點結合，發生抗原抗體反應，致使血管內皮細胞受損，觸發外源性凝血途徑，同時直接損傷腦組織，釋放凝血活酶觸發外源性凝血途徑，D-二聚體水平也會相應增高。特別是在急性病腦患兒中，上述指標改變更為明顯。二者共同作用，可能會加重腦損傷。同時，病毒性腦炎時神經元和神經膠質細胞均有損傷，血清S100-β與NSE水平均有顯著升高，S100-β與NSE聯合檢測有助于檢出病毒性腦炎，對預后判斷更有價值。因此，病腦急性期及時行外周血抗心磷脂抗體、D-二聚體、NSE、S100β檢測，觀測其動態變化可以了解病情的嚴重程度，并及時采取相應的治療措施，對于控制病情、判斷預后有積極的臨床意義。