有氧運動與抗阻運動對非酒精性脂肪肝病療效差異的Meta分析

李 陽，王愛文，韓娜娜，余 蕾，黃暉明

(寧波大學 體育學院，浙江 寧波 315211；寧波大學 大健康研究院，浙江 寧波 315211)

0 前 言

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD) 是指除酒精外由其他因素引起肝細胞內脂肪堆積過多的病變，其主要的病理特征為彌漫性肝細胞大泡性脂肪變[1]。隨著人們生活水平的提高，NAFLD的發病率迅速升高[2,3]，已成為危害人類健康的三大肝病之一[4,5]，同時NAFLD還會引發肝硬化和肝癌等惡性并發癥[6]。運動干預作為非藥物治療NAFLD的重要手段，其治療效果已在大量的臨床治療中被證實是起積極作用的[7]。NAFLD的運動干預主要分為有氧運動和抗阻運動[8]，兩種運動干預方式均證實可以對NAFLD患者的治療效果產生積極影響[9]，但不同方式之間的療效差異尚不明確，這對于NAFLD患者進行運動康復時運動項目和方案的選擇可能會造成一定的困擾。

有氧運動和抗阻運動屬于兩種不同的運動類型，對患者的運動能力有不同的要求。有氧運動通過提高有氧耐力，增強心肺功能使機體的循環代謝功能得到改善，對患者的心肺功能有一定要求；抗阻運動利用阻力促進肌肉收縮，增強爆發力和肌肉耐力使骨骼肌肉得到改善，患者需要一定的肌肉力量。患者對于運動方式的選擇和依從性，和個人習慣喜好和運動能力相關，同時，治療效果也是重要的參考因素。本研究通過對比有氧運動與抗阻運動對NAFLD治療效果的差異，為NAFLD患者在選擇運動干預方式中提供參考，從而獲取更佳的治療效果。鑒于此，本文對已發表的期刊文獻中關于有氧運動和抗阻運動對NAFLD治療效果的隨機對照實驗進行全面檢索，采用Meta分析方法比較兩種運動干預方式對NAFLD患者的改善效果，旨在為NAFLD患者選擇出最適宜的運動干預方式提供更加科學、準確的參考。

1 研究資料與方法

本文遵循基于隨機和非隨機對照試驗系統評價的方法學質量評價工具AMSTAR-2[10]，前期設定研究方案，包括研究目的、文獻檢索策略、納入標準、干預對照組、結局指標等；按照PRISMA聲明清單進行研究報告[11]。

1.1 文獻來源及檢索

對PubMed和Web of Science、萬方和中國知網數據庫進行主題詞(Mesh Major Topic)檢索，英文檢索詞為：exercise 、aerobics、aerobic exercise、aerobic training、resistance exercise、resistance training、lifestyle、non-pharmacological treatment、non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)；中文檢索詞為：運動干預、有氧運動、有氧訓練、有氧運動訓練、抗阻運動、抗阻訓練、抗阻運動訓練、生活方式、非藥物治療、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝病，檢索時間為1999年1月至2020年3月，以PubMed檢索為例，具體檢索方法如圖1所示。文獻追溯：根據檢索到的文獻或綜述中所列出的相關參考文獻，對其進行追溯查找，以補充電子文獻數據庫檢索遺漏文獻。

圖1 文獻檢索策略示意圖

1.2 文獻的納入與排除

1.2.1 文獻的納入。文獻的納入標準依據循證醫學的PICOS指引[12]，包括受試對象、干預措施、對照組、結局指標和研究設計。文獻的納入標準為：①納入文獻的研究對象為NAFLD患者，且無運動障礙；②實驗組為只進行有氧運動一種形式的運動干預組，對照組必須含有只進行抗阻運動一種形式的運動干預組，干預周期在一個月以上；③結局指標包括內臟脂肪、肝功能指標(天門冬氨酸氨基轉移酶AST、丙氨酸氨基轉移酶ALT、氨酰轉肽酶GGT)、脂代謝指標(總膽固醇TC、三酰甘油TG、高密度脂蛋白膽固醇HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇LDL-C)中的任意一種指標[13-17]；④所納入文獻中的各研究設計符合隨機對照實驗(RCT)的設計要求。

1.2.2 文獻的排除 ①受試者中NAFLD的確診不符和要求[16]的研究文獻；②調查性、描述性、綜述性等研究的文獻；③實驗數據不清楚，不能直接從文獻中獲取實驗原始數據的文獻；④各指標測量的檢測儀器在干預前后有所不同或使用儀器的型號及測量方法達不到科學研究精度的研究文獻；⑤缺少簽署知情同意書的文獻。

1.3 文獻篩選

將各電子數據庫檢索到的所有中、英文文獻導入文獻管理軟件EndnoteX9軟件進行去重，然后由2名研究者根據文獻納入標準進行文獻篩選。篩選順序為先閱讀題目和摘要進行初篩，得到可能合格的文獻；然后下載全文進行精讀，評估其是否合格，對于兩名研究者結果不一致的文獻通過與第三者共同討論決定是否納入。

1.4 數據提取和評估偏倚風險

由一名研究者按照自行設計的數據提取表格對合格文獻中的數據和研究特征信息進行提取，并進行質量評估，再由另一名研究者進行復核。提取內容包括題目、第一作者、發表年份、樣本量、受試者信息(性別、年齡、BMI)、研究設計、實驗組和對照組的干預(處理)措施、飲食控制、運動干預的頻率和周期和結局指標。

納入文獻質量評估采用Cochrane偏倚風險評估工具(the Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias)[18]進行評估，評估內容為隨機序列的產生、分配隱藏、實施偏倚(對受試者和提供干預者施盲、對結果評價者施盲)、結果數據不完整、選擇性結果報告及其他偏倚來源，共6類7項條目。各條目評估標準為低風險(Low risk)、不清楚(Unclear risk)和高風險(High risk)，并根據各文獻偏倚風險評估的總體情況，將文獻分為高質量、一般質量、低質量三個等級，其中高質量為低度偏倚，即所有條目均滿足低風險標準，文獻發生偏倚的可能性較小；一般質量為中度偏倚，即存在不清楚條目且沒有高風險條目，文獻發生偏倚的可能性一般；低質量為高度偏倚，即存在高風險條目，文獻發生偏倚的高度可能性。

1.5 統計學處理

采用Review Manager 5.3軟件進行統計學分析，選擇標準化均數差(SMD)和95%置信區間(95%Cl)為效應尺度進行合并效應量。采用I2定量分析各文獻間異質性的大小，當I2<40%，P<0.1時為低異質性；當40%≤I2≤70%，P<0.1時為中度異質性；當I2>70%，P<0.1時為高度異質性[18]。當無異質性或低異質性時，采用固定效應模型(Fixed Effects Model)進行Meta分析；當異質性較為明顯時(40%≤I2)，采用隨機效應模型(Randomized Effects Model)進行meta分析[19,20]，并采用亞組分析的方法對異質性較高的研究進行處理。

2 結 果

2.1 文獻檢索與篩選

從各個數據庫中檢索得到文獻記錄數為2496篇，導入文獻管理軟件EndnoteX9去除重復收錄，共獲取潛在文獻1506篇，通過閱讀題目、摘要篩除990篇文獻，剩余文獻269篇，并從參考文獻中追溯得到的文獻14篇。進一步閱讀全文后排除275篇，最終納入8篇文獻的隨機對照研究。其中，中文文獻3篇，英文文獻5篇，具體篩選流程如圖2所示。

圖2 本文納入文獻篩選流程示意圖

2.2 納入文獻的質量評估

如圖3所示，納入信息對照Cochrane系統評價的7個條目標準綜合評價得出，納入8篇文獻中，2篇文獻為低偏倚風險(高質量文獻)，4篇文獻具有中等偏倚風險(一般文獻)，另外3篇具有高偏倚風險(低質量文獻)。本研究所涉及文獻具體質量評估。

圖3 納入文獻基于Cochrane偏倚風險評估工具的文獻質量評估示意圖

2.3 納入研究的基本特征

納入的8個研究中共有825名NAFLD患者參加并完成實驗，其中有5項研究進行了有氧運動、抗阻運動和無運動干預對NAFLD患者治療效果的對比；有2項研究進行了有氧運動和抗阻運動效果的對比；另有1項研究做了大強度間歇有氧運動(HIAT)、中等強度持續有氧運動(MICT)及抗阻運動對NAFLD患者治療效果的對比。各項研究均采用CT等影像學方法確診受試者為NAFLD患者，通過測量受試者運動干預前后內臟脂肪，肝功能指標(AST、ALT、GGT)，脂代謝指標(TC、TG、HDL-C、LDL-C)的變化，判斷運動干預的治療效果。納入研究的基本信息特征如表1所示，納入研究的實驗方案如表2所示。

表1 納入文獻基本情況一覽表

表2 納入文獻的實驗方案一覽表

2.4 meta分析結果

2.4.1 不同運動方式對NAFLD患者內臟脂肪的影響。在納入的文獻中，共5項研究涉及患者干預前后內臟脂肪的變化。如圖4的 Meta分析結果顯示，有氧運動改善NAFLD患者內臟脂肪效果低于抗阻運動(內臟脂肪SMD=0.40，95%CI：-0.11～0.90，P=0.12),但不具有統計學意義。同時納入分析的各項研究間異質性較高(I2=81%,P<0.01)。不同運動干預對NAFLD患者內臟脂肪的治療差異可能受年齡、BMI、干預周期、干預頻次、干預期飲食控制等因素制約，因此對NAFLD患者內臟脂肪改善情況進行以上潛在影響因素的亞組分析，亞組分析結果如表3所示：年齡、BMI、干預周期、干預頻次、飲食控制等因素對內臟脂肪的影響均無統計學意義。

圖4 不同運動對NAFLD患者內臟脂肪影響的森林圖

表3 有氧運動與抗阻運動對NAFLD患者內臟脂肪影響的亞組分析

2.4.2 不同運動方式對NAFLD肝功能的影。AST、ALT和GGT是肝功能檢測的重要生化指標，同時也是判定NAFLD的生理依據。在納入的文獻中，共6項研究分別涉及的人體肝功能指標。圖5 Meta分析結果顯示，有抗阻運動相比，有氧運動對NAFLD患者AST(SMD=-0.40，95% Cl：-0.88～0.09，P=0.11)、ALT(SMD=-0.08，95% Cl：-0.44～0.28，P=0.67)和GGT(SMD=0.23，95%Cl：-0.9～0.54，P=0.16)的改善無差異。

AST(I2=76%，P<0.01)和ALT(I2=66%，P<0.01)的各項研究間異質性較大。亞組分析結果如表4所示：有氧運動在年齡、BMI、干預周期、干預頻次亞組中對AST影響有統計學差異(“年齡<52歲”：SMD=-0.76，95%Cl:-1.11～-0.42，P<0.01； “BMI≥28”：SMD=-0.54，95%Cl:-1.05～-0.03，P=0.04； “干預周期≤12周”：SMD=-0.76，95%Cl:-1.11～-0.42，P<0.01；“干預頻次3次/周”：SMD=-0.54，95%Cl:-1.05～-0.03，P=0.04)，飲食控制對AST的影響無統計學意義。有氧運動在年齡、干預周期因素亞組中對ALT指標有影響(“年齡<52歲”：SMD=-0.43，95%Cl:-0.77～-0.10，P=0.01；“干預周期≤12周”：SMD=-0.43，95%Cl:-0.77～-0.10，P=0.01)，BMI、干預頻次、飲食控制對ALT的影響均無統計學意義。

圖5 不同運動對NAFLD患者肝功能影響的森林圖

表4 有氧運動與抗阻運動對NAFLD患者結肝功能影響的亞組分析

2.4.3 不同運動干預對NAFLD患者脂代謝的影響。NAFLD患者的脂代謝指標(TC、TG、HDL-C、LDL-C)是判斷治療情況的重要依據，在納入的文獻中，共5項研究涉及到人體脂代謝指標。Meta分析結果顯示，有氧運動改善NAFLD患者脂代謝總體效果與抗阻運動之間無明顯差異且無統計學意義：TC(SMD=0.04，95%Cl：-0.14～0.23，P=0.65)、TG(SMD=0.01，95%Cl：-0.17～0.19，P=0.89)、HDL-C(SMD=0.01，95%Cl：-0.31～0.33，P=0.95)、LDL-C(SMD=0.07，95%Cl：-0.11～0.25，P=0.47)；同時4項脂代謝指標各項研究間異質性較低(I2<40%)，見圖6。

圖6 不同運動干預對NAFLD患者脂代謝影響的森林圖

2.4.4 敏感性分析。為了驗證本研究結果的可靠性采用敏感性分析，對所納入的8篇文獻進行刪減，任何1篇研究對于有氧運動與抗阻運動對NAFLD患者內臟脂肪、肝功能和脂代謝的影響不存在顯著影響，即排除任何1篇研究后的Meta分析結果均無統計學意義。

2.4.5 發表偏倚。分別對患者內臟脂肪、肝功能(AST、ALT、GGT)、脂代謝(TC、TG、HDL-C、LDL-C)的結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，如圖7所示，內臟脂肪、GGT、TG與LDL-C結局指標的各項研究點基本對稱，發生偏倚的可能性較低；而AST、ALT、TC與HDL-C結局指標的漏斗圖中有研究點偏離，說明可能存在發表偏倚。

注：(a)：內臟脂肪結局指標漏斗圖；(b)：AST結局指標漏斗圖；(c)：ALT結局指標漏斗圖；(d)：GGT結局指標漏斗圖；(e)：TC結局指標漏斗圖；(f)：TG結局指標漏斗圖；(g):HDL-C結局指標漏斗圖；(h)：LDL-C結局指標漏斗圖。圖7 漏斗圖

3 討論與分析

NAFLD是人體內肝臟脂類代謝異常的病癥，是一種危害人類健康的高發性疾病。近年來我國NAFLD患者基數和增長率不斷增加且發病年齡逐漸低齡化[29],且由NAFLD惡化成肝臟纖維化、肝硬化與肝癌的患者呈逐年上升的趨勢，使患者的生活質量受到影響，并嚴重危害我國社會的健康發展[30]。NAFLD的治療主要有非藥物治療、藥物治療和手術治療三種治療途徑，而改變運動和飲食等生活方式的非藥物治療是NAFLD治療的基石[31]。

有氧運動和抗阻運動是目前非藥物治療NAFLD的主要運動干預方式。有氧運動通過增加NAFLD患者肝臟內氧化供能，減少肝臟內游離脂肪酸，從而減少脂肪在肝臟內的合成；抗阻運動通過增加患者肌肉含量，降低患者體內總脂肪、總膽固醇含量，從而提高胰島素的敏感性，減少游離脂肪酸向肝臟內部的流入。考慮到兩種運動方式治療機制的不同與對患者身體影響的不同，本研究定量評估了有氧運動和抗阻運動兩種方式對NAFLD患者內臟脂肪、肝功能和脂代謝的改善效果，分析治療差異，使患者可以根據自身治療目的，結合自身運動特點選擇適宜自己的干預方式。

內臟脂肪累積與NAFLD的發生密切相關[35-37]，當正常或肥胖人群內臟脂肪增加是，NAFLD的發病風險提高；而當NAFLD患者病情得到改善時，患者內臟脂肪減少顯著[33]。因此，對NAFLD患者內臟脂肪的監測，在一定程度上也可以反映出其病情的改善情況。內臟脂肪的meta分析結果顯示，與抗阻運動相比，有氧運動對NAFLD患者內臟脂肪的改善無差異(P>0.05)。有氧運動通過提高患者的心肺功能，改善患者體內微循環和氧運輸系統，促進體內能量代謝，降低患者的者BMI指數與減少患者的內臟脂肪[32]；而抗阻運動則是通過增加肌肉力量和質量，改善身體成分從而減少患者體內內臟脂肪含量[33]，無論是何種運動干預，都是通過間接的方式降低NAFLD患者的內臟脂肪。Slentz等人[34]將144名具有血脂異常的超重人人群隨機分為有氧運動干預組、抗阻運動干預組、有氧運動與抗阻運動混合干預組，進行4個月、3次/周、45分鐘/次的運動干預；干預后發現有氧運動改善內臟脂肪和總腹部脂肪比抗阻運動更有效，但由于其受試者并非是NAFLD患者，因此有氧運動對NAFLD患者內臟脂肪的改善效果尚需進一步驗證。由于所納入的各項研究間存在異質性，對年齡(<52歲、≥52歲)、BMI(<28、≥28)、干預周期(≤12周、>12周)、干預頻次(3次/周、5次/周)與飲食控制(控制、未控制)的潛在因素進行亞組分析，結果顯示有氧運動與抗阻運動對NAFLD患者內臟脂肪的影響在各亞組間不具有統計學意義，說明了上述因素并沒有影響研究結果，有氧運動和抗阻運動對于減少NAFLD患者內臟脂肪沒有體現出差別。

肝功能的meta分析結果顯示，與抗阻運動相比，有氧運動對AST、ALT、GGT的影響無統計學意義。運動可通過增加能量消耗達到改善NAFLD的效果[35]，適當的運動可以減少NAFLD患者的內臟脂肪變性，改善其肝臟組織學狀況[36]。Mahady等[37]人的研究發現，體力活動水平與NAFLD的發生呈負相關；Shelby等人[38]的RCT實驗，對比NAFLD患者在服用相同藥物下，進行有氧運動和不進行運動的治療效果，其結果顯示有氧運動可以有效改善NAFLD的肝功能。此外，Hallsworth等[39]人對NAFLD患者進行8周抗阻運動干預，干預頻次為3次/周，運動負荷為60%～70%1RM[40]，結果顯示抗阻運動對NAFLD患者肝功能的改善是有效的。進一步亞組分析顯示，與抗阻運動相比，有氧運動對患者AST的改善在“年齡<52歲”、“干預周期≤12周”、“BMI≥28”、“干預頻次為3次/周”的亞組中具有顯著優勢；對患者ALT的改善在“年齡<52歲”、“干預周期≤12周”的亞組中具有顯著作用。有氧運動和抗阻運動對NAFLD患者肝功能的治療效果可能是因為不同的治療機理所導致：有氧運動提高AST、ALT的活性和脂類代謝，降低患者體內脂質氧化程度，促進肝臟內TG轉運，降低血液中游離脂肪酸含量，減少TG來源[41-44]；而抗阻運動對NAFLD患者的治療機理則是通過改變肌肉質量，調節身體成分進行[33]。本研究發現，有氧運動對NAFLD患者肝功能AST的改善比抗阻運動更有優勢，同時對于低齡組和短干預周期患者ALT的改善也具有優勢。

脂代謝的meta分析結果顯示，與抗阻運動相比，有氧運動對NAFLD患者TC、TG、HDL-C、LDL-C的影響無顯著差異。Zelber-Sagi等[45]人與Damor等[46]人的研究發現，抗阻運動在增加NAFLD患者肌肉量的同時，患者體內TC含量顯著降低，內臟脂肪顯著降低。王艷[47]將80位NAFLD患者隨機分為有氧運動組和無運動對照組，在無飲食控制器的情況下有氧運動組進行12周的運動干預，4～5次/周，30～60分鐘/次，運動方式為健步走，運動強度為40%～60%F.C。其結果有氧組患者體重顯著性降低，NAFLD得到顯著改善，同時還發現有氧組患者血清游離脂肪酸、血清膽堿酯酶、空腹血糖、TC和TG水平得到明顯降低，HDL-C水平顯著性升高，說明有氧運動可以顯著改善脂肪肝,是治療NAFLD的重要手段。因此，無論有氧運動還是抗阻運動均對NAFLD患者的脂代謝具有改善療效，通過meta分析顯示，二者的療效未體現出差異。

此次meta分析所納入的研究中，沒有研究對象僅為女性患者的研究，且各研究間運動方案中運動強度較為接近，無法準確區分不同性別之間、不同強度之間的治療差異，因此無法將性別和運動強度作為潛在影響因素進行亞組分析。由于運動效果受運動的時間(單次運動時間、運動周期)、頻次、強度影響，只有在合理的運動強度和運動頻次進行充足的運動才能獲取最佳的運動效果。Promrat 等人[48]研究發現，較長的單次運動時間及干預周期，對NAFLD老年患者的治療效果顯著；Wang等人[49]的研究發現，干預頻次為3-5次/周時運動效果顯著，同時還發現當進行抗阻運動時，較高頻次的動組重復活動的運動效果更好；Zhang等人[50]的研究發現，中、高強度的有氧運動對NAFLD老年人患者的治療效果顯著。但是上述研究均無法區分和比較有氧運動、抗阻運動的療效差異，也無法推薦最佳的運動方式。

目前，運動治療NAFLD的效果以被越來越多研究證實是安全有效的，盡管運動本身具有一定風險，但其風險遠低于其他治療途徑[51-55]。運動干預效果很大程度取決于患者對于運動方式的依從性，NAFLD患者對于運動療法的依從性還取決于運動方式的療效、項目興趣、個體習慣等因素，本研究通過meta分析，得出有氧運動和抗阻運動對NAFLD患者在內臟脂肪、肝功能和脂代謝三方面的療效相近，無明顯差異，提示患者可以根據自身習慣和愛好選擇兩種運動方式中的任何一種進行鍛煉，其效果相近。

本研究的不足與局限：①所納入的研究總體數量較少，存在一定局限性；②所納入的女性患者較少、研究對象皆為中老年患者，可能會造成一定偏倚；③所納入研究質量參差不齊，具有差異；④所納入的各研究間實驗設計仍然存在一定差異。

本研究受國家社科基金資助，課題負責人為通訊作者；該研究也得到了寧波大學研究生院科研創新基金的支持，除此之外本研究過程中無其他利益相關的資助。

4 結 論

有氧運動與抗阻運動相比，對NAFLD患者內臟脂肪、肝功能與脂代謝治療效果均未體現差異，兩種運動方式的干預效果相近；但對肝功能的療效，不同亞組仍表現出差異，有氧運動干預后AST在低齡、高BMI、短干預周期和短干預頻次組改善效果更佳，ALT在低齡、短干預周期組具有更好效果。