泛腫瘤標記物miR-144-3p 在腫瘤中的研究進展

白澤坤，白雯，陳未希，吳景華

(華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000)

0 引言

癌癥是多種因素共同作用的結果。目前，肺癌、肝癌、消化系統腫瘤及乳腺癌仍是我國主要的惡性腫瘤。由于同一腫瘤在分子水平具有異質性，但不同器官的腫瘤發生發展可能具有同質性，因此通過泛腫瘤轉錄組來探索腫瘤的發生發展及轉移機制，無論是對腫瘤精準醫療、提高患者預后還是實現早期診斷都具有重要價值。miRNA 介導的基因沉默屬于表觀遺傳學范疇，主要參與轉錄后翻譯負調控[1]，與腫瘤的發展、轉移及耐藥性密切相關，其中miR-144-3p 參與了調控了多種腫瘤的進展，并與某些腫瘤耐藥性相關，可作為一種泛腫瘤標記物，為癌癥的機制研究及早期診斷提供新手段，但相關研究仍以單個癌癥為主，基于泛癌分析的癌癥機制研究還很少。

1 miRNA 的概述

MicroRNA(miRNA)是一種由內源基因編碼的長約18-25個核苷酸的非編碼單鏈小RNA，通過與目標靶基因3’-非翻譯區中的互補序列結合，降解或抑制靶基因的翻譯[2]。1993年，Feinaum 等人在線蟲中首次發現了miRNA[3]。此后各研究表明，miRNA 與惡性腫瘤的發生發展密切相關，可作為癌或抑癌基因顯示出促進或抑制腫瘤的作用，是一種具有臨床潛力的新型腫瘤生物標志物。因此，對miRNA 在腫瘤中的基因表達及參與調控的信號通路進行研究有助于對癌癥早期診斷方法進行補充完善，并為治療提供新的藥物靶點。目前，miRNA 作為腫瘤生物標志物的研究開始聚焦在多個腫瘤上，但在泛腫瘤水平上診斷和預后標志物的研究仍較少。

2 泛腫瘤標記物miR-144-3p 的研究進展

miR-144-3p 可在不同惡性腫瘤中發揮出重要調控癌癥發展的作用。2011 年Wang 等人首次將其定義為癌癥共同的miRNA 標記物[4]。另外陳菲菲[5]發現miR-144-3p 可作為6 種癌癥的共有miRNA 標志物。這提示了我們miR-144-3p在多種腫瘤中發揮重要的生物學作用，或許可作為一種泛腫瘤標記物，在腫瘤診斷、預后和發病機制、耐藥監測等方面提供重要的指導意義。

2.1 miR-144-3p 與肺癌

肺癌(Lung Cancer)是人類發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，患者常治療效果欠佳且預后不良，這與化療藥物耐藥性有關，尤其是非小細胞肺癌患者。鑒于此，尋找敏感性及特異性高的精準分子靶標，對于肺癌發病機制及耐藥性研究以及提高療效、改善預后都具有重要意義。

研究發現肺癌細胞中miR-144-3p 顯著下調，甘草糖苷可增加miR-144-3p 水平并增強其過表達誘導的增殖抑制作用和凋亡，抑制內質網應激，揭示了miR-144-3p 在細胞凋亡、內質網應激以及對肺癌細胞增殖的抑制機制[6]。此外，miR-144-3p 可通過Nrf2 來調節肺癌細胞的順鉑耐藥性[7]，這提示我們或許可通過調節miR-144-3p 的上下游基因來調節肺癌對化療藥物的耐藥性，為肺癌患者耐藥的臨床抑制提供了理論參考。

目前miR-144-3p 與肺癌患者耐藥機制的研究以及能否作為肺癌診治及預后的獨立因子尚不完全，還需進一步擴大樣本、延長追蹤時間來進行闡釋。

2.2 miR-144-3p 與肝癌

肝癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)是人類最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率較高，發病機制復雜，表觀遺傳學修飾后表達失調在HCC 發病機制的研究中占據重要地位。研究證實，miR-144-3p 在HCC 中低表達，并可通過阻斷其下游蛋白或HCC 相關通路信號通路的基因表達水平，如P53 通路、SGK3-PI3K 通路、mTOR-VEGF 下游蛋白及LncRNA NOARD-miR-144-3p-SEPT2 信號軸等，來發揮出抑制HCC 細胞增殖、遷移、侵襲以及促進細胞凋亡和誘導血管生成的作用[8-11]。

除了可抑制HCC 細胞生長，miR-144-3p 還在HCC 中與患者手術及預后顯著相關。有學者通過TCGA 數據及臨床病理標本分析，發現miR-144-3p 在HCC 組織中水平減低，且病理分級越高，miR-144-3p 水平越低[9]，此外，miR-144-3p 的低表達與HCC 患者不良的無病生存率(DFS)正相關[10]。以上提示我們miR-144-3p 參與了HCC 的發生與進展，并可成為HCC 患者的預后因素，這為進一步揭示HCC 復雜的發病機制及潛在診治策略提供了新的思路。

盡管目前關于miR-144-3p 與HCC 已有一些研究，但與其他臨床特征、耐藥性產生及腫瘤復發轉移中的作用尚未明確，還需要完善更多的體內和體外研究。

2.3 miR-144-3p 與胃癌

胃癌(Gastric Cancer)是一種由胃粘膜上皮發生惡性病理變化的消化系統常見惡性腫瘤，目前血清胃蛋白酶原、促胃液素-17、上消化道鋇餐及內窺鏡檢查已廣泛用于其臨床診斷，但準確率較低。

LI 等[12]首先發現胃癌組織中miR-144-3p 下調，此后各項研究均提示無論是在胃癌組織或是胃癌細胞中，miR-144-3p 均顯著下調，并可通過抑制靶基因的表達進而抑制胃癌細胞增殖、遷移和侵襲，并可提高胃癌細胞的放射敏感性[13]。Lario 等[14]在胃癌前病變向胃癌轉變的過程中，也檢測到包括miR-144-3p 在內的四種異常表達的miRNA，并將miR-144-3p 定義為胃癌前病變和胃癌的潛在生物標記物。此外，miR-144-3p 在胃癌晚期患者、較大腫瘤組織、淋巴結轉移組織及低分化程度的組織中表達更低，而miR-144-3p 高表達者5 年總生存率和無病生存率明顯高于低表達者[12-13]，這提示低水平的miR-144-3p 可作為影響胃癌預后的獨立危險因素。

目前各種侵入及非侵入性方法檢測胃癌的準確性較低，我們可通過檢測miRNA 來填補胃癌監測的微創標記物空白，但要將這種診斷方法轉向臨床應用，則需有更高的靈敏度和特異性，未來我們可以從以下幾點來實現這一目標，如分析miRNA 的亞型，研究包含miRNA 的細胞外泌體，或使用更加創新、靈敏的方法及更精簡的步驟來對miRNA 進行檢測。

2.4 miR-144-3p 與結直腸癌

結直腸癌(Colorectal Cancer，CRC)是全球最常見、死亡率較高的惡性腫瘤，患者晚期預后不良及死亡率較高。

有學者通過比較20 對CRC 組織和癌旁組織中miR-144-3p 水平，發現miR-144-3p 在CRC 組織中顯著下調，且與腫瘤大小及分期呈負相關[15]。另有研究就CRC 患者血漿或血清進行檢測，鑒定出包含miR-144-3p 在內的3 個miRNA 表達異常，并在功能上參與了多種與癌癥相關的關鍵途徑，如PI3K、Wnt/β-catenin 及鈣信號傳導途徑等[16]。這些都提示CRC 患者miR-144-3p 水平可作為診斷CRC 的新非侵入性生物標志物，可為進一步進行結直腸癌進展的分子機制研究提供理論指導，并可能改善CRC 的預防和診治策略。

但miR-144-3p 在CRC 方面的研究較少，發現新的早期診斷與預后監測的生物標記物仍需進一步更多的研究提供理論支撐。

2.5 miR-144-3p 與乳腺癌

乳腺癌(Breast Cancer)由于其類型、分期以及缺乏行之有效的診斷及預后指標，患者治療效果仍不理想，死亡率仍較高。因此對乳腺癌發展過程中基因表達改變及機制研究可為其早期診治提供有效的分子生物學基礎。

Chang[17]等首先利用測序技術，評估了乳腺癌患者外周血中的miRNA 表達變化，發現包括miR-144-3p 在內的5 種潛在危險標記物或許可作為非侵入性生物標記物，其中miR-144-3p 被顯著下調。隨后發現miR-144-3p 在乳腺癌組織中顯著降低，低miR-144-3p 水平與患者腫瘤大小、核分級、淋巴結轉移、TNM 分區及預后密切相關[18]，提示我們miR-144-3p 參與乳腺癌發生發展，或許可作為一種評估乳腺癌患者病情進展及預后的指標，但具體調控機制目前如何尚未闡述清楚。Li 等[19]則從血清學水平出發，將患者血漿中miRNA 表達水平與患者臨床資料進行分析，發現miR-144-3p 表達明顯減低，并且與患者腫瘤分期、淋巴結轉移浸潤相關，這提示我們miR-144-3p 在乳腺癌中具有重要的診斷潛力。

目前國內外關于miR-144-3p 與乳腺癌的研究較少，仍需進行更大的前瞻性研究，需要更廣泛的乳腺癌患者及高危人群，以確認我們的發現是否支持這些新型生物標記物可用于乳腺癌臨床風險預測。

2.6 miR-144-3p 與其他惡性腫瘤

miR-144-3p 作為泛腫瘤抑制因子已在多種癌癥類型中得到證實，如在卵巢癌(Ovarian Cancer)中明顯降低，并與患者腫瘤直徑、病理分期、淋巴結轉移情況及分化程度等反應卵巢癌嚴重程度的指標密切相關，miR-144-3p 低表達患者術后生存期顯著降低，提示miR-144-3p 可在一定程度上反映患者病情進展及預后評估[20]。王志景等[21]在宮頸癌(Cervical Cancer)中發現，低水平的miR-144-3p 與患者惡性臨床特征相關，并可靶向NFE2L2 抑制細胞增殖及浸潤，可作為一種抑癌基因發揮出對宮頸癌生長進進展抑制的作用。Zhang 等[22]在喉鱗狀細胞癌(Laryngeal Squamous Cell Carcinoma)的研究中發現miR-144-3p 表達下調，可特異作用于ETS-1 來抑制細胞侵襲、遷移及增殖，并與患者不良預后相關。

miR-144-3p 在某些腫瘤中也可作為致癌因子促進腫瘤發生。Liu 等[23]報道miR-144-3p 可靶向調控配對框基因8促進甲狀腺乳頭狀癌(Papillary Thyroid Carcinoma)發生發展。在腎透明細胞癌(Renal Cell Carcinoma)中過表達miR-144-3p 可靶向抑制ARID1A 來促進癌細胞增殖、侵襲和耐藥性形成[24]。

3 小結及展望

近年來針對miRNA 與腫瘤之間關系的研究越來越多，人們從基因水平探討惡性腫瘤的臨床分期、病理分級及預后與miRNA 等分子標志物的變化，并建立臨床病理特征與這些分子標志物的相關性。隨著腫瘤基因組學研究不斷深入，人們認識到單一腫瘤的基因分析并不能全面揭示腫瘤的發生發展，對不同腫瘤基因組進行分析，尋找不同組織器官腫瘤的共性即泛腫瘤研究應運而生，人們發現至少十分之一的腫瘤在轉錄水平上可與其他腫瘤相似[25]。因此在泛腫瘤水平上篩選出差異表達的miRNA 并進行分析或許可發現不同腫瘤相同器官或組織的重要共性，而這些共同的分子特征又或許能使一種癌癥的發病機制及治療上的新發現應用于另一種癌癥，幫助人們發現一些未被識別的診斷或藥物治療靶點，為腫瘤精準醫療提供了更為廣闊的前景。

我們所關注的miR-144-3p 可作為不同腫瘤的共有miRNA，從各種層次出發，在不同腫瘤中發揮出相似或相反的作用，如miR-144-3p 在肺癌及乳腺癌中表達下調并可抑制腫瘤進展，而在腎透明細胞癌中表達上調并可促進細胞增殖、侵襲及耐藥性。這表明了miR-144-3p 在泛腫瘤水平的預測、診治及預后評估中的潛力，深入分析不同腫瘤中miR-144-3p-mRNA 調控關系及信號通路的調控機制，可揭示不同腫瘤的潛在共性，或許可從泛腫瘤水平上為癌癥的發生發展機制進一步研究提供新的思路及方法。

但miR-144-3p 在泛腫瘤中的靶向調控機制及對腫瘤轉移、耐藥性的研究仍較少，這些腫瘤共有的miR-144-3pmRNA-Pathways 調控機制是否真的適用于臨床診治及預后評估，仍需我們從分子水平、調控層次及信號通路上系統地整合驗證，為腫瘤共性特征及通用機制的研究提供重要理論參考，并利用這些理論來指導人們開發新型泛腫瘤診斷的生物標記和療效評價及預后評估的可靠指標，研發特異性核酸藥物，真正實現腫瘤的精準診斷與醫療。