新型冠狀病毒肺炎預后相關因素的研究進展

鄧笑偉 常德

中國人民解放軍總醫院第三醫學中心（北京100039）

新型冠狀病毒肺炎（COVID?19）是由嚴重急性呼吸綜合征呼吸病毒2（SARS?CoV?2）引起的急性呼吸道傳染?。?］。截止目前，全球已有220 多個國家和地區報道COVID?19 病例，確診已超過2000 萬例，死亡超過80萬例［2］。COVID?19的臨床表現主要為發熱、干咳和乏力等，多數為輕癥患者，經過治療后，體溫恢復3 d 以上、呼吸道癥狀明顯好轉、肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善和連續兩次痰、鼻咽拭子等呼吸道標本核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔24 h）可出院［3］。從目前報道的病例看，雖然多數患者預后良好，但仍有少數患者病情危重，特別是合并有基礎性疾病的COVID?19 患者［4］。目前已有多個可預測COVID?19 早期發生、發展和預后的指標，可以幫助臨床醫生早期甄別重癥患者，采取相應的防治措施，減少COVID?19危重癥帶來的社會壓力、心理負擔和醫療支出。本文將對COVID?19 預后因素評價的最新研究進展進行總結，為臨床防治提供新的依據。

1 一般臨床特征

廣義的臨床特征包括疾病發生和發展過程中所有的臨床特點，包括發病年齡、性別、臨床表現、既往病史、個人史、婚育史、實驗室檢查、影像學檢查和臨床治療等。COVID?19 有很多病毒性肺炎的共性，又具備其自身特性，很多臨床特征與患者的預后密切相關，本文所述一般臨床特征不包括實驗室檢查、影像學檢查和臨床治療。目前，同COVID?19 預后相關且臨床研究證據較為明確的一般臨床特征主要包括年齡、性別和吸煙史，這些對早期評估COVID?19 患者病程轉歸、指導選擇適宜治療方案具有重要的意義。

1.1 年齡對SARS?CoV?2 最敏感的人群仍然是老年人群［5-6］。從目前全世界各地區COVID?19 病死率來看，歐洲處于第一位，可能同其經濟發達和社會福利完善引起的人口老齡化有關。同時，老年人普遍免疫力低下，基礎疾病較多，容易感染各種呼吸道病原體，也是導致其是SARS?CoV?2 易感人群的重要因素。與老年人群相比，兒童似乎不容易感染SARS?CoV?2。感染SARS?CoV?2 病毒的人群大部分是40 歲以上的成年患者，小于39 歲的患者只占10%。在感染SARS?CoV?2 的兒童群體中，很多患兒有一種與川崎病癥狀類似的多系統炎癥綜合征，這種炎癥性疾病與早期疾病的嚴重程度沒有關系，只是通過抗體測試發現感染了病毒，可能是由于兒童的早期炎癥反應有效清除入侵病毒從而限制了COVID?19 的進展［7-8］。因此，對于高齡患者在評估病情、收住院和早期干預上應該更加積極，以避免病情惡化。

1.2 性別多個國家的統計報告均顯示COVID?19 男性患者發病率和病死率均高于女性，可能是由于多數男性有吸煙、飲酒、熬夜等不良生活習慣，從而使肺部等器官更易受損，而且高血壓、心血管疾病、糖尿病等潛在健康問題也與此有關［9］。嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的感染人群中，男性比例也高于女性［10］。由于男女免疫系統有差別，X 染色體和性腺激素使得女性具有抵抗病毒感染的能力，女性患者的早期炎癥反應有效控制了COVID?19 的嚴重程度。因此，相對于女性來說，男性是相對危險的人群，在診斷和判斷病情轉歸上，需要考慮到性別的差異。

1.3 吸煙吸煙有害健康，作為一種明確的危險因子，吸煙會導致很多種疾病的發生，包括呼吸道感染、心血管疾病、肺部疾病、癌癥、糖尿病和高血壓等［11］。目前的研究表明，吸煙與COVID?19 患者的疾病嚴重程度和死亡呈正相關?？赡苁俏鼰熢黾恿巳梭w罹患上述基礎性疾病的風險，從而使其更容易感染SARS?Cov?2 以及增加了感染者病情加重、病程延長，甚至死亡的風險［12］。因此，不管是吸煙還是電子煙，都會減弱身體對疾病的防御能力，更難以抵抗SARS?Cov?2 的感染，對于該類人群或患者，都應采取積極戒煙的方式來保護自身和他人。

2 合并癥

COVID?19 的合并癥可累及機體多個系統，嚴重影響病情轉歸、患者的致殘率和病死率。COV?ID?19 同其合并癥間不一定有明確的因果關系，如高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、呼吸系統疾病、肥胖和癌癥等都可以合并COVID?19，而且多個合并癥可同時發生在一個COVID?19 患者身上。因此，早期關注COVID?19 合并癥有利于評估病程轉歸、指導選擇適宜治療方案和采取相應的措施，最終降低患者致殘率和病死率。

2.1 高血壓世界多個疫區（武漢、紐約、倫敦等）的COVID?19 病例顯示住院和危重癥的COVID?19患者中高血壓患者的總體發病率較高，雖然二者的相關性已明確，但是二者之間是否存在因果關系尚沒有結論［13］。由于很多高血壓患者使用腎素?血管緊張素?醛固酮系統（RAAS）抑制劑治療高血壓，可能使得血管緊張素轉換酶2（ACE2）的表達增加，而ACE2 是SARS?CoV?2 感染人體細胞的受體；另一方面也不除外由于高血壓增加了肥胖、糖尿病和慢性腎臟疾病等并發疾病，從而使高血壓患者更容易感染SARS?CoV?2［14-15］。然而，ACEI（普利類）/ARB（沙坦類）降壓藥是否會加重COVID?19高血壓患者病情尚未明確。對于已經感染的CO?VID?19 輕型患者，若正在服用該類降壓藥，不建議更換；而重型患者，若血壓已明顯降低，應停用一切降壓藥物。對于未感染SARS?CoV2 的高血壓患者，同樣不建議隨意停用或更改降壓藥。

2.2 糖尿病在COVID?19 患者中，糖尿病患者大約占10%，接近于普通人群的糖尿病發病率。然而，COVID?19 合并糖尿病的患者住院率和重癥率更高。高血糖環境可導致免疫球蛋白糖基化，抑制主要組織相容性抗體Ⅱ（MHC?Ⅱ）表達、細胞毒性T 細胞和Th 細胞的激活，從而損傷機體的體液和細胞免疫功能；糖基化狀態還可抑制體內白細胞、嗜中性粒細胞和自然殺傷細胞識別和殺傷被感染細胞的能力。此外，糖尿病患者全身各器官血氧供應減少易加重SARS?CoV?2 感染導致的低氧血癥，加重各臟器負擔，也更容易合并細菌感染。動物實驗結果也提示糖尿病小鼠的ACE2 表達更高，使其更容易受SARS?CoV?2 的感染［16-17］。因此，對于COVID?19 合并糖尿病患者來說，在嚴格控制低血糖風險的情況下，需要嚴格控制血糖，加強糖尿病患者教育，有利于改善患者的預后。

2.3 心腦血管疾病國內外研究均提示COVID?19 患者中，心腦血管疾病患病率高，同普通病房患者相比，ICU 患者出現心腦血管疾病合并癥的概率更高，合并心腦血管疾病患者的病死率顯著高于總體病死率［18-19］。目前認為，RAAS 在所有心腦血管疾病的發病中發揮“重要”作用，其重要成分ACE2 是SARS?CoV?2 感染細胞的關鍵受體，也是聯系COVID?19 與心血管疾病最重要的因子［20］。另一方面，心腦血管疾病患者感染SARS?CoV?2 后又會加重原有心腦血管疾病，從而使病死率大大增加。對于合并心腦血管疾病的COVID?19 患者，更應該采取更加積極的干預策略，盡早收住院，并加強原有心腦血管疾病的控制。

2.4 呼吸系統疾病慢性呼吸系統疾病和心腦血管疾病、癌癥、糖尿病稱為“四大慢病”，其典型代表是慢性阻塞性肺疾病和哮喘［21］。COVID?19 患者中，超過10%的死亡病例合并了慢性呼吸系統疾病。COVID?19 是一種急性呼吸道傳染性疾病，主要通過飛沫吸入呼吸道，作用于肺部表達ACE2受體的細胞從而引起局部的炎癥反應。慢性呼吸系統疾病患者的呼吸道清除能力下降、肺功能下降、免疫功能紊亂，導致該類人群更容易感染SARS?CoV2，感染后也更嚴重［22］。在治療SARS?CoV2 引起的呼吸窘迫、炎癥因子風暴和器官損傷時，往往會使用糖皮質激素，會導致機體對病毒清除能力下降，需格外謹慎。

2.5 肥胖肥胖是一種慢性代謝性疾病，可引起糖尿病、心腦血管疾病、高血壓等，危害人體健康，是很多種疾病的危險因素。研究發現BMI 和年齡呈負相關，25%的COVID?19 患者BMI 超過了34.7 kg/m2，中位BMI 為29.3 kg/m2［23］；另一項研究提示年輕男性COVID?19 患者的病死率與BMI 顯著相關［24］。可能原因是肥胖患者體內膈膜下脂肪影響呼吸，同時脂肪代謝可產生促炎分子，激發了人體的炎癥反應，破壞了正常的免疫系統，從而使肥胖患者更容易感染SARS?CoV?2，感染后的患者也更易向重癥發展［25］。近期也有研究發現肥胖可能會干擾COVID?19 疫苗的有效性。因此，同其他COVID?19 患者相比，肥胖者感染SARS?CoV2 和病情惡化幾率更高，預后效果更差，應該更早干預和采取更加積極的措施。

2.6 癌癥癌癥在發生發展過程中，患者機體免疫應答普遍下降；手術的應激狀態、化學藥物治療或者放療等方法也會損傷機體免疫功能，導致癌癥患者更易感染SARS?CoV?2。中國疾病預防控制中心分析了44 672例COVID?19患者的臨床資料［26］，在所有合并基礎疾病患者中，癌癥患者占0.5%，病死率為5.6%，是該項統計中COVID?19 總體患者病死率的2.4 倍。因此，對于癌癥患者，其感染SARS?CoV?2 的風險高，感染后發生重癥的風險和病死率更高，臨床上應多予以關注此類患者［27］。

3 血清學指標

血清學指標不僅可以診斷COVID?19，還可以用于監測病情變化，判斷病情轉歸和治療后的效果評估。目前證實可用來判斷預后的指標主要包括外周血細胞學、血生化、凝血狀態和炎癥標志物等。

3.1 外周血細胞學指標白細胞是人體防御系統的重要組成部分，SARS?CoV?2 感染人體后，白細胞被消耗和破壞，同時SARS?CoV?2 抑制人體骨髓造血功能，導致白細胞減少。一旦發生細菌感染，白細胞和中性粒細胞數量增加，往往是其預后差的早期表型［28］。COVID?19 的病程中，淋巴細胞一直處于較低水平，包括CD4+T 細胞和CD8+T 細胞，有研究表明感染SARS?CoV?2 的重癥和死亡患者中，血液中淋巴細胞百分比與COVID?19的嚴重程度和預后呈負相關［29］；筆者的既往研究也顯示淋巴細胞、CD4+T 細胞和CD8+T 細胞同COVID?19 患者體內病毒的持續時間成負相關［30］。因此，高中性粒細胞和淋巴細胞的比率也被認為是COVID?19 患者預后的重要指征。血小板是血液的組成部分之一，可在血管受傷部位聚集，同凝血因子一起形成血凝塊，進而起到止血的作用。COVID?19 重癥感染病例由于彌散性血管內凝血或臟器微循環廣泛凝血導致血小板數量明顯減少，出血風險加大，影響了病程的進展和轉歸［31-32］。

3.2 血生化指標血生化檢查是指檢測血液中的蛋白質、糖類、酶、離子及多種代謝產物的含量多少，反映了各個臟器的功能和狀態，有利于幫助臨床醫師監測患者病情和判斷療效［32］。SARS?CoV2感染人體后引發的炎癥因子風暴或者病毒入血所致的病毒血癥會間接或直接誘發心臟、肝臟、腎臟等多個臟器和系統功能損害，甚至導致器官功能衰竭和多種生化代謝指標異常。低蛋白血癥、高血糖、氮質血癥、高肌酐、轉氨酶升高、乳酸脫氫酶升高和高心肌肌鈣蛋白I 等被認為是影響COVID?19 患者預后的重要因素［33］。

3.3 凝血指標COVID?19 患者，特別是危重癥患者，由于炎癥因子風暴或者病毒自身的作用，損傷血管內皮誘發血管通透性增加，激活機體凝血級聯反應，出現微血栓和彌散性血管內凝血，再激活機體的纖溶系統，凝血酶原時間等凝血指標出現異常，與患者預后密切相關［34］。D?二聚體是纖溶酶溶解纖維蛋白聚合體后形成的片段產物聚合體，反映體內存在凝血狀態和繼發性纖溶亢進，較低的D?二聚體水平可用于排除靜脈血栓，較高的D?二聚體水平表明激活凝血和隨之而來的纖溶過程，是靜脈血栓栓塞的危險因素。多項研究表明COVID?19患者D?二聚體水平升高的COVID?19患者嚴重程度與結局之間存在高度相關性，在國內外的指南均建議對COVID?19 患者進行D?二聚體檢測，D?二聚體被認為是判斷預后的一個重要參數［35-36］。

3.4 炎癥標志物炎癥標志物指的是臨床診治中判斷炎癥狀態的指標，例如C 反應蛋白、降鈣素原、鐵蛋白、白細胞介素?6 以及血清淀粉樣蛋白A等。通過炎癥標志物水平的高低能判斷是否產生炎癥和炎癥的嚴重程度。SARS?CoV?2 進入宿主細胞后不斷繁殖，激活免疫細胞并釋放大量炎癥因子，病毒本身或者炎癥因子損傷組織后，引發更加嚴重的炎癥反應。炎癥標志物水平反應了體內的炎癥狀態和程度，全身炎癥反應高的患者易合并多器官功能衰竭，預后差。在COVID?19 患者中，炎癥標志物在初篩病原體、監測病程和轉歸、調整藥物治療策略以及判斷患者預后均有重要臨床價值［37-39］。

4 總結與展望

自從2019年COVID?19 疫情爆發以來，迅速在全球傳播，已經成為近100年以來全球最嚴重的公共衛生事件，至今仍沒有得到有效控制，嚴重威脅了人類健康。當機體接觸SARS?CoV?2 后，每個人都有感染的風險，大部分感染者通過自身免疫力可痊愈，其中有些感染者需要重癥監護或呼吸機輔助治療，甚至可能會死亡。因此，正確判斷患者的轉歸、盡早采取相應的措施和選擇適宜治療方案對患者的預后具有重要意義。年齡≥50 歲、男性、吸煙、存在合并癥（例如高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、COPD、肥胖、惡性腫瘤）、淋巴細胞減少、血小板減少癥、肝、腎功能不全或心肌損傷、炎性標志物升高（C 反應蛋白、降鈣素原、鐵蛋白）、D?二聚體升高以及白細胞介素?6 上升等均為COVID?19 的危險因素［40-41］。本文將患者的一般臨床特征、合并癥和血清學指標等三方面進行總結，說明了COVID?19 預后相關影響因素，以期快速、準確地評價COVID?19 患者病程轉歸和預后，為減少重癥感染者、降低病死率和致殘率提供臨床理論依據。