中藥治療慢傳輸型便秘臨床及實驗研究進展

錢夢燁，戴高中

（1.南京中醫藥大學2018級碩士研究生，江蘇 南京 210023；2.南京中醫藥大學無錫附屬醫院，江蘇 無錫 214001）

慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）是臨床上以排便次數減少、便意缺乏、便質干、腹脹為主要表現的常見功能性腸道疾病?，F代醫學治療STC的方法主要包括控制飲食習慣、瀉藥及促胃腸動力藥物治療、生物反饋治療及手術治療［1］。STC臨床癥狀頑固，撤藥后病情易反復發作，瀉藥的長期療效和安全性尚不確定［2-3］。近年來，大量臨床研究證實中藥治療STC具有獨特優勢，且中藥治療的作用機制已有相關實驗研究，現就其臨床和實驗研究進展綜述如下。

1 臨床研究

1.1 病因病機

中醫歷代文獻中關于“便難”、“脾約”、“秘結”等病證的記載，與現代醫學STC的臨床表現相似?！稘健っ亟Y論治》記載：“大腸者，傳導之官……五臟之氣貴乎平順，陰陽二氣，貴乎不偏，然后精液流通……三焦氣澀……于是乎結于胃腸之間，遂成五秘之患。”可知，STC的病位在大腸，涉及五臟，基本病機與氣機不暢、陰陽失衡、津液輸布異常、三焦運行不利致大腸傳導功能失常有關。現代醫家對其病因病機進行了更深入的研究與探討。鐘以澤教授認為STC多因外感六淫、飲食不節、情志失調、素體虧虛導致臟腑陰陽平衡失調而發病，病變臟腑尤以脾、腎為著，氣血津液變化是重要的病理基礎［4］。張立平指出本病病機特點是脾胃虛弱為主，兼見肝郁?，F代人飲食不節、憂思多慮等生活習慣、誤用攻下藥等醫源性病因皆可致脾氣虧耗，另一方面，長期情志不舒則肝氣郁結，木壅土滯，影響脾胃功能，繼而出現便秘［5］。魏志軍認為奇經八脈、五臟六腑氣機皆失于條達，瘀血、痰濁內生，臟腑氣機不暢是便秘的主要病機［6］。鄭德認為肺脾虧虛，致津液產生輸布失常，大腸失于濡養；部分患者曾用攻伐藥物，加重氣陰耗傷，大腸傳導無力；中老年女性多肝氣郁滯，化火傷陰；中老年男性多腎陰或腎陽不足，致腸道失潤或寒凝氣滯，津液輸布失常［7］。結合上述醫家觀點，目前中醫界普遍認為慢傳輸型便秘是由于年老體衰、臟腑失和、飲食不節、氣血陰陽不足等病因，釀生痰濁、血瘀等病理產物阻滯腸道致使大腸傳導功能失常的結果，情志不暢、用藥不當是其發生發展及病情加重的誘因。

1.2 中藥治療STC臨床研究

STC的中藥治法以通下為主，但不宜僅僅單用通下之法，當慎察審因，加減論治。目前臨床研究以行氣通腑、活血化瘀、泄熱潤腸、生津養血、益精溫腎、益氣健脾、疏肝理氣等治法應用較多，取得了較好療效。徐韋琳等［8］用益腎通便湯（濟川煎加減方）治療40例腦卒中后STC患者，結果顯示，與對照組（聚乙二醇4000散）相比，觀察組臨床癥狀及生活質量改善明顯，且停藥后復發率低。李金龍等［9］基于“久病血瘀、瘀毒損絡”理論運用化瘀通便湯治療血瘀型STC患者40例，治療前后主觀及客觀療效指標的差異提示化瘀通便湯能通過改善胃腸道神經遞質水平，恢復胃腸道平滑肌運動功能，促進腸內容物排出。余文美等［10］予62例肺脾氣虛型STC患者乳果糖基礎治療，觀察組加服益氣健脾通便方，結果顯示，觀察組在臨床癥狀積分、大便性狀積分、血清神經肽Y、一氧化氮、結腸傳輸試驗方面較對照組顯著改善，推測其可能通過調控腸神經遞質水平達到促結腸動力的目的。馮小樂等［11］用益氣養陰疏肝潤腸方治療59例肝氣郁結、氣陰虧虛證STC患者，觀察組總有效率、臨床癥狀及影像學改善均顯著優于對照組。劉芳等［12］臨床觀察熱積秘證STC160例，對照組予以枸櫞酸莫沙必利分散片及麻仁丸觀察組予以枳實導滯丸加減治療，觀察組臨床療效、便秘主要癥狀、殘留標志物比例、復發率方面較對照組顯著改善，且枳實導滯丸具有調節胃腸激素和腸內菌群的作用。中藥改善STC臨床癥狀、加快結腸傳輸、提高生活質量、降低復發率療效顯著。

2 中藥治療STC的作用機制研究

2.1 調節腸神經系統結構、腸神經遞質水平

自主神經系統、中樞神經系統及腸神經系統對胃腸道運動功能具有調節作用，大多數STC的腸道運動改變與腸神經系統異常密切相關，腸神經系統的功能狀態主要受肌間神經叢和腸神經節細胞的影響。多項研究已證實，STC動物模型發生結腸神經節細胞數量減少、神經元退行性變及肌間神經叢神經細胞空泡變性等病理改變，提示腸神經系統微結構改變可能是STC發病的重要原因［13-15］。賈濤等［16］研究顯示，腹舒膠囊可減輕“瀉劑結腸”大鼠模型結腸肌間神經叢泡變性，改善神經髓索、神經膠質細胞退行性變，提示腹舒膠囊雙向調節腸道蠕動作用可能與修復腸神經系統結構有關。

目前已知的腸神經遞質有幾十種，受多種信號通路調控參與腸道運動。興奮性神經遞質主要包括乙酰膽堿（Ach）、P物質（SP）、5-羥色胺（5-HT）等，其主要作用是促進平滑肌收縮；抑制性神經遞質包括一氧化氮（NO）、血管活性腸肽（VIP）等，其主要作用是促進平滑肌舒張［17］。孫宇等［18］研究發現STC大鼠結腸組織PI3K、AKT蛋白含量及基因表達水平上升，從而誘導下游e NOS、NO合成增多，進一步抑制腸道蠕動，同時發現化瘀通便湯能降低結腸PI3K、AKT蛋白含量及基因表達水平，通過PI3K/Akt/eNOS信號通路發揮對STC大鼠的治療作用。孟君等［19］研究發現朱氏潤腸方能夠降低大鼠結腸NO、cGMP、PKG的表達，推測朱氏潤腸方對腸道的調節和改善是通過對抑制NO-cGMP-PKG信號通路促腸道動力。陳顯韜等［20］依據“肺與大腸相表里”理論觀察補肺湯對STC模型大鼠結腸內5-HT、SP、腸道傳輸功能的影響，活性炭推進試驗顯示不能有效改善腸道傳輸功能，免疫組化法SP測定法顯示結腸5-HT、SP表達上調，提示補肺湯治療STC具有一定協助作用。綜上，中藥能夠多靶點、多通路調節腸道神經遞質水平，從而促進腸道運動。目前實驗多基于神經遞質水平驗證中藥治療STC可能的機制，今后的研究應當深入研究完整的信號通路。

2.2 調節Cajal細胞（interstitital cells of Cajal，ICC）表達

ICC是分布于胃腸道平滑肌與神經細胞之間、具有產生慢波電位及參與傳輸神經信號功能的間質細胞。ICC發育、生存、形態異?；蜻^度自噬可導致胃腸節律性電活動異常，從而導致胃腸動力下降。酪氨酸肌酶受體（c-kit）通過與干細胞因子（SCF）結合，激活SCF-c-kit信號通路，是維持ICC發育、生長的必備條件［21］。王文革等［22］發現STC大鼠小腸、結腸c-kit陽性細胞面積明顯降低，而胃竇c-kit陽性細胞面積無明顯變化，表明STC發病機制可能與小腸、結腸ICC異常有關，而生白術水煎劑可以增加結腸c-kit陽性細胞面積，進而修復ICC，恢復腸道慢波的起搏。研究顯示，潤腸方［23］、益氣健脾通便方［24］在提高大鼠結腸組織ICC、c-kit、和c-kit mRNA表達水平的同時，還能上調SCF蛋白、SCF mRNA的表達水平，提示其通過修復SCF/c-kit信號通路上調ICC的表達，促進慢波形成，誘導腸道蠕動。

2.3 恢復平滑肌電活動節律性

腸道平滑肌的電活動主要有慢波和動作電位兩種形式，其中慢波是平滑肌的起步電位，決定平滑肌收縮的頻率及傳導方向，動作電位產生于慢波之上，提供平滑肌運動的動力。因此，平滑肌電活動異常在結腸傳輸減慢中起到重要作用。姜洪波等［25］用銅絲電極記錄結腸近端肌電活動發現，便秘模型小鼠結腸慢波頻率減慢、振幅降低，大黃酸作用于小鼠后結腸慢波頻率及振幅提高，可直接促進動作電位的產生，慢波頻率變異系數及慢波振幅變異系數降低，提示結腸電生理活動穩定性增加，同時發現大黃酸組排便情況、小腸推進率較便秘組改善明顯，表明大黃酸能調整便秘小鼠紊亂的結腸電活動，恢復其節律性，增強腸道傳輸功能。

2.4 調節水通道蛋白表達（AQPs）

結腸上皮細胞吸收水分的過程主要包括AQPs通道方式、共同轉運和自由擴散3種，目前發現，AQP1、3、4、7、8、9、10在結腸內表達，可影響腸道對水的重吸收和腸液分泌［26］。AQPSs表達異?？赡苁菍е耂TC發生發展的機制之一。孟君等［27］將朱氏潤腸方作用于大黃灌胃復制STC模型發現，PI3K、Akt的磷酸化水平下降，從而下調腸道AQP3、AQP8的表達，增加大鼠糞便水含量，推測朱氏潤腸方可能通過抑制PI3K/Akt信號通路調節腸道水液代謝，達到治療作用。馬黎倩等［28］發現增液湯不但能上調結腸中AQP3的表達，還能上調VIP的表達，且兩者呈正相關性，推測增液湯通可能過VIP/AKP/AQP3信號通路減少腸道對水的重吸收，促進腸內容物排出。研究發現增液湯還能上調AQP9的表達，說明增液湯通過多靶點發揮“增液行舟”的作用［29］。

2.5 調節腸道菌群平衡

目前腸道菌群與腸道運動及STC發病機制之間的關系尚不明確，腸道菌群紊亂可能通過產生代謝產物、抑制5-TH釋放、調節內分泌細胞、促使腸道免疫應答等機制減弱腸道運動功能［30］。雖國內外采用糞菌移植治療STC的研究較為多見，但關于使用中藥是否能通過調節腸道菌群治療STC的相關研究并不多見。李海波等［31］發現哌丁胺誘發的便秘大鼠腸道菌群構成較正常組發生了變化，并且檢測到了結腸屏障功能受損，表明便秘的發生與腸道微生態改變、腸屏障功能損害具有一定相關性，助陽通便膏對腸道功能屏障具有保護作用，其機制可能是通過升高乳酸桿菌和普雷西氏桿菌水平，調節腸黏膜轉運，減弱炎癥損傷。

3 小 結

眾多學者在中藥治療慢傳輸型便秘的臨床與實驗研究方面進行了廣泛的探索，并取得了一定進展，結果表明行氣通腑、活血化瘀、泄熱潤腸、生津養血、益精溫腎、益氣健脾、疏肝理氣類中藥應用于臨床療效良好，具有不良反應少、復發率低的優勢。中藥可以通過調節腸神經系統結構及腸神經遞質水平、調節ICC表達、恢復平滑肌電活動節律性、調節水通道蛋白表達、調節腸道菌群平衡等作用機制治療STC，且具有多靶點、多通路、多機制的特點。但目前的臨床與實驗研究存在以下不足：①各醫家對STC樣本的辨證分型及用藥，多源自于臨床經驗，納入樣本標準不統一，且樣本量小；②臨床研究中關于STC的療效評價標準不統一，部分評價標準受主觀性影響，缺乏客觀性和說服力；③研究者在制備STC動物模型時，也應制造某種中醫證型，以符合中醫“病”、“證”結合的特點；④目前中藥治療STC的實驗研究以中藥復方為主，缺乏關于中藥復方有效成分、中藥單體及提取物治療STC相關機制的研究。因此，更深入研究中藥有效成分治療STC的作用機理及完整的信號通路、開展設計嚴謹且大樣本的臨床研究可作為今后研究的方向，為中藥治療STC提供更詳實、更科學的理論依據。