多發性骨髓瘤合并靜脈血栓風險評估模型及預防用藥進展

申淑琪，余迎奇，趙紅麗，洪珞珈

1 哈爾濱醫科大學附屬第四醫院血液風濕科，哈爾濱150001；2 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院骨科

多發性骨髓瘤（MM）是一種克隆性漿細胞腫瘤，以貧血、腎功能不全、高鈣血癥和骨破壞為特征，約占所有血液惡性腫瘤的10%［1］。在血液系統惡性腫瘤中，MM 患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）發生率最高（4%～10%），與普通人群相比，MM 患者發生VTE風險增加了7～9 倍。VTE 是癌癥患者死亡的主要原因之一，不僅嚴重影響患者的生活質量，還給患者和家屬帶來沉重的心理及經濟負擔［2］。在MM 患者中，合并VTE 在確診后1 年的病死率是非VET 患者的 3 倍［3］。2020 年 SCHOEN 等［4］進行的一項大型隊列研究（n=4 446）發現，早期VTE（治療后6～12 個月）事件與MM 患者病死率增加有關。因此，及時準確識別出VTE 高風險的MM 患者并予有效血栓預防，對改善患者的預后具有重要意義。現就MM 患者VTE 的風險評估模型及血栓預防用藥進展綜述如下。

1 MM患者VTE風險及現狀

近年來，隨著新型治療方案的引入，尤其是免疫調節劑（IMiDs）等藥物的廣泛使用，一方面極大提高了MM 患者的生存率，另一方面由于缺乏適當的風險評估及有效的血栓預防措施導致MM 患者的靜脈血栓栓塞癥（VTE）的發生率逐漸上升。在MM 中，接受沙利度胺聯合地塞米松治療的患者VTE 發生率為10%～20%；當聯合細胞毒性藥物（多柔比星、長春新堿等）化療時其VTE 發生率更高，為10%～58%［5］。來那度胺作為第二代IMiD，有較好的療效，在美國已基本取代了沙利度胺，但來那度胺亦與VTE 發生率呈正相關［6］。RAJKUMAR 等［7］研究發現，使用來那度胺聯合大劑量地塞米松治療的MM患者VTE 發生率均高于10%。因此，國際骨髓瘤工作組（IMWG）建議對MM 患者VTE 的風險進行評估和血栓預防治療［8］。

目前臨床盡管MM 患者接受了血栓預防，但仍有發生VTE的風險。2020年多項國外研究證實了這一觀點。CHAKRABORTY 等［9］評估了 MM 患者血栓預防后VTE 的發生率，該研究對51個臨床試驗進行Meta分析結果發現，9 069例MM 患者中VTE 的發病率為6.2%。骨髓瘤Ⅸ（n=1 936）和骨髓瘤Ⅺ（n=4 358）試驗是針對接受IMiDs 治療患者的Ⅲ期臨床研究，BRADBURY 等［10］在以上兩項試驗中觀察到接受抗凝劑預防的新診斷的多發性骨髓瘤（NDMM）患者VTE 的發生率分別為15.2%、12.2%。CALAFIORE等［11］在112 例經血栓預防的復發/難治多發性骨髓瘤（RRMM）患者中，亦發現了較高的VTE 發生率（10%）。因此，MM患者VTE形成仍值得關注。

2 MM患者VTE風險評估模型

2.1 IMWG 指南及效能評估 IMWG 指南是目前國內外使用最廣泛的VTE 評分工具，評分指標主要包括以下危險因素：①個體危險因素：肥胖［體質量指數（BMI）≥30 kg/m2］、既往VTE 病史、中心靜脈置管（CVC）或起搏器植入、相關疾病（心臟病、慢性腎病、糖尿病、急性感染、制動）、手術（普通手術、任何麻醉、創傷）、使用促紅細胞生成素（EPO）、凝血功能障礙；②MM 相關危險因素：MM 的診斷、高黏滯血癥；③治療相關危險因素：IMiDs、大劑量地塞米松（每月＞480 mg）、多柔比星、多藥聯合化療。該模型將患者分為VTE 低風險組（危險因素≤1 項）和VTE高風險組（危險因素≥2項）［8］。

2019 年 BAKER 等［12］一項回顧性分析旨在評估IMWG 指南的有效性，該研究共納入291 例MM 患者，其中病例組（合并VTE）80 例，對照組（未合并VTE）211例，依據IMWG指南中的VTE風險評分，病例組和對照組的VTE 低風險患者分別為7（8.75%）、25 例（11.85%），VTE 高風險患者分別為69（86.25%）、169 例（80.09%），兩組風險評分差異無統計學意義，表明IMWG 風險評估模型未能準確預測MM 患者VTE發生的風險，在臨床實際工作中，其有效性需進一步驗證。

LI等［13］對IMWG指南風險評估模型進行研究試驗，試驗納入了2 397 例NDMM 患者，其中高風險組1 023 例（43%）患者，低風險組1 374 例（57%）患者，兩組6 個月的VTE 發生率分別為12%、7%。經Cox回歸分析發現，高風險組與低風險組發生VTE 的風險比為 1.219（95%CI：0.48～0.54），無統計學差異（P=0.17），該模型預測 VTE 發生風險的 c 指數為0.51。進一步使用退伍軍人健康管理（VHA）數據庫進行重復分析發現，高風險組與低風險組發生VTE的風險比無統計學差異（HR=1.41，P=0.07），該模型 c 指數為 0.54（95%CI：0.50～0.59）。同樣，SANFILIPPO 等［14］研究發現，在退伍軍人中央癌癥登記管理局（VACCR）隊列中，IMWG 風險評估模型預測MM患者VTE形成風險的c指數為0.55。

c 指數主要用來評價模型的預測能力，一般來說，有效的臨床風險預測評分的c 指數在0.60～0.85［15］。以上兩個研究發現該模型的 c 指數＜0.6，表明IMWG 指南預測效能較低，無法準確預測MM患者VTE 的發生，還需更精準的風險評估模型指導臨床醫生對MM患者進行更有效的血栓預防。

2.2 SAVED風險評分及效能評估 2019年LI等［13］從SEER-Medicare 數據庫納入了在2007 年1 月—2013 年12月 2 397 例接受IMiDs 治療的NDMM 患者作為研究對象，經Cox 回歸分析確定了VTE 相關危險因素并推導MM 中IMiDs 相關性血栓形成的風險評估模—SAVED 評分，其中包含：手術（MM 診斷后90 d 內）、亞洲種族、VTE 病史、年齡≥80 歲和地塞米松劑量（標準劑量：120～160 mg，高劑量：＞160 mg）等5 個危險因素，對上述的危險因素進行賦值，分別為2、-3、3、1、1、2分，得分范圍為-3～9分，依據總分將患者 VTE 風險分為低危（≤1分）、中危（≥2分）。

內部驗證：根據SAVED模型，SEER-Medicare 數據庫中的2 397 例患者被分為兩個風險組：低風險組1 711例（71%）和高風險組686例（29%）。低風險組MM 患者3、6 個月的VTE 發生率分別為4%、7%，高風險組VTE 發生率分別為7%、12%，高風險組與低風險組的HR為 1.85（P＜0.01），c 指數為 0.61（95%CI：0.57～0.64）。外部驗證：使用VACCR（n=1 251）的數據對模型進行外部驗證，其中低風險組837 例（67%）、高風險組414 例（33%），高風險組與低風險組的HR為 1.98（P＜0.01），c 指數0.60（95%CI：0.54～0.64）。內部及外部驗證結果表明，該評分能有效區分高危及低危患者，其預測VTE 發生的效果優于當前的IMWG 指南。該模型在傳統的NCCN指南的基礎上進行簡化，開發了1個僅包含5個臨床變量的簡化評分，為臨床醫生快速準確識別接受IMiDs 治療的MM 高危血栓形成的患者提供極大的便利［15］。然而，該模型尚未得到普遍驗證。

2.3 IMPEDE VTE 風險評分及效能評估 SANFILIPPO 等［14］在 IMWG 模型的基礎上 開 發了 IMPEDE 評分來評估MM 患者開始接受化療時發生VTE 的風險。該評分中包含 9 項變量：IMiDs、BMI≥25 kg/m2、骨折（骨盆、髖部或股骨）、EPO 的使用、多柔比星、地塞米松（高劑量、低劑量）、種族（亞洲/太平洋島民）、既往VTE 病史、CVC、現有血栓預防［治療劑量的低分子肝素（LWMH）或華法林、預防劑量的LWMH 或華法林］，對上述變量進行賦分，得分分別為4、1、4、1、3、4、2、-3、5、2、-4、-3 分，根據風險性賦予-7～24 分，依據總分將患者VTE 風險分為低危（≤3分）、中危（4～7分）、高危（≥8分）。

分別用VACCR 隊列和SEER-Medicare 數據庫對IMPEDE 評分進行內部驗證及外部驗證，結果發現 IMPEDE 評分的c 指數分別為 0.66、0，64，其預測效能優于傳統的IMWG 指南。2020 年法國的一項前瞻性研究共納入190 例NDMM 患者，依據IMPEDE 評分，118 例（67%）被列為低風險組，53 例（30%）為中風險組，6 例（3%）為高風險組。在低風險組中，有7例（5.9%）VTE 事件，中風險組中有6例（9.4%），高風險組中有1 例（16.7%）。用R 軟件分析顯示受試者工作特征（ROC）曲線下面積為0.65，與SANFILIPPO 等［15］研究中的c指數相似，進一步證實了該評分在預測MM 患者VTE發生風險中的有效性。CHALAYER 等［16］針對 112 例復發或難治性 MM（RRMM）患者的回顧性研究發現，與IMWG 指南相比，IMPEDE評分能有效識別極高危VTE風險的MM患者，更適用對RRMM患者的VTE風險進行分層。

3 MM患者VTE預防藥物

3.1 傳統血栓預防藥物 目前普遍認為，對接受IMiD 治療的患者應進行VTE 風險評估，被廣泛采用IMWG 指南基于風險因素推薦血栓預防如下：對于低危患者（VTE 相關危險因素≤1），建議使用阿司匹林（81～325 mg/d）；針對高危患者（VTE 相關危險因素≥2）給予預防劑量的LWMH（依諾肝素40 mg/d）或足量的華法林（INR 2-3）［8］。傳統血栓預防藥物包括：阿司匹林、華法林和LWMH，與未接受預防治療的患者相比，接受抗凝劑預防治療的患者VTE 發生風險有所降低［9-10，17］。

PALUMBO 等［18］一項隨機試驗納入 667 例以沙利度胺為基礎方案治療的MM患者，其中接受阿司匹林（100 mg/d）預防治療224 例、華法林（1.25 mg/d）222 例、依諾肝素（40 mg/d）221 例，治療6 個月內發生血栓事件和死亡的比例分別為阿司匹林組6.4%、華法林組8.2%、依諾肝素組5%，三組間比較差異無統計學意義，表明阿司匹林、華法林和依諾肝素在預防MM 患者VTE 形成方面有相似的有效性和安全性。LAROCCA 等［19］比較了阿司匹林和 LWMH 在接受來那度胺治療的NDMM 患者中預防血栓的效果，結果發現阿司林組和LWMH 組的VTE 形成率分別為2.27%、1.20%，未觀察到動脈血栓、急性心血管事件、猝死或重大出血并發癥，表明阿司匹林是一種可替代LWMH 的有效血栓預防措施。但以上兩項研究均排除了高危VTE 患者，僅能證明在低風險VTE 形成的MM 患者中，三種傳統抗凝劑的預防效果相似。

另外，在一項包含VTE 高風險MM 患者的研究中，比較了阿司匹林和LMWH 預防VTE 形成的效果，1 125例研究對象均接受來那度胺治療并使用阿司匹林和LMWH 預防，結果發現接受阿司匹林預防治療的患者組VTE 發生率（10.7%）高于LMWH 組（1.4%），表明LMWH 預防VTE 形成的效果更明顯，阿司匹林尚不足以預防高危MM 患者VTE 的形成［20］。RUTJES 等［21］研究發現，與阿司匹林相比，華法林和LMWH 的抗凝作用較強，能明顯降低患者VTE形成率，更適用于高危VTE患者的預防。

然而，傳統血栓預防藥物有以下局限性：阿司匹林僅適用于低風險VTE 患者的預防治療；而服用華法林時要進行INR 監測來調整劑量；且LMWH 只能肌肉注射，長期反復使用會引起患者的不適而導致患者依從性較差。

3.2 新型口服抗凝劑 目前獲得國際許可的直接口服抗凝劑（DOACs）包括直接凝血酶抑制劑（如達比加群）和凝血因子Xa 抑制劑（如阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班）［22］。近年來，越來越多的文獻支持DOACs 預防血栓形成的效果。與華法林和LMWH 相比，DOACs 具有口服給藥的優勢，且不需實驗室監測［23］。

2017 年 MAN 等［24］回顧性研究了 37 例接受 IMIDs治療的MM 患者，對華法林和阿哌沙班的預防血栓形成效果進行比較，其中16例接受全劑量華法林預防，21 例接受阿哌沙班預防（2.5 mg/d，2 次/天），華法林組無血栓事件發生，DOAC組有1例血栓形成事件；華法林組有6 例出血事件，其中2 例大出血事件，DOAC組有4例出血事件，均為非大出血事件，表明在預防MM 相關血栓形成中，阿哌沙班可能是華法林有效的替代物。

2019 年 STORRAR 等［25］研究評估了阿哌沙班在接受IMiDs治療的MM患者中的有效性和安全性，該研究納入70例研究對象并記錄在開始治療6個月內發生的血栓及臨床出血事件，結果發現在患者中血栓形成率很低，無VTE 事件，僅有2 例（2.9%）動脈血栓事件，1例（1.4%）大出血。

2020 年 CORNELL 等［26］進行Ⅳ期單臂研究旨在前瞻性評估阿哌沙班對MM 患者進行VTE一級預防的安全性和有效性。該研究對50例接受IMiDs治療的MM 患者給予每天2 次口服阿哌沙班2.5 mg 作為VTE 的一級預防，并進行6 個月監測，在6 個月的評估期內未觀察到動靜脈血栓、臨床相關大出血及死亡事件，僅發現3例臨床相關的非大出血事件，該研究結果表明對于接受IMIDS 治療的MM 患者，小劑量阿皮沙班作為VTE 的一級預防治療是安全有效的。基于以上數據，DOACs 可能會代替傳統抗凝劑成為一種新型抗血栓形成藥物，然而，還需進行更大規模的前瞻性研究去驗證DOACs 在MM 人群中的血栓預防效果及安全性。

綜上所述，目前有關MM 患者VTE 形成的預防面臨兩大挑戰：第一，傳統的風險評估模型IMWG預測能力欠佳，新的評分模型SAVED 評分和IMPEDE VTE評分雖優于IMWG 指南，但未得到普遍驗證，需進一步研究優化標準化風險分層；第二，傳統的抗凝劑存在一定局限性或患者的臨床依從性較差，新型直接口服抗凝劑DOACs 克服了傳統抗凝劑的局限性，在血栓預防治療中逐漸普及，然而關于DOACs的安全性和有效性的證據有限，尚需進行大規模臨床試驗來支持DOACs的推廣及應用。