小腸細菌過度生長的病因及危險因素研究進展

余楊，馬穎才

1青海大學研究生院，西寧810000；2青海省人民醫院消化內科

小腸細菌過度生長（SIBO）是由小腸內細菌過多引起的伴有一系列胃腸道癥狀的臨床綜合征，包括惡心、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀，嚴重者會出現體質量減輕、貧血、脂溶性維生素缺乏等全身性癥狀［1］。目前SIBO的病因和相關危險因素尚不完全清楚。最新的AGA指南［2］認為有許多機制負責維持小腸內相對無菌的環境，包括胃酸、胰酶、膽汁酸、小腸動力、回盲瓣及免疫系統等，這些機制中的任意一個出現故障都可能會導致細菌在小腸內的過度生長。同時，最新的研究發現，SIBO在腸易激綜合征（IBS）、胰腺炎、炎癥性腸?。↖BD）、肝病、肥胖和自閉癥譜系障礙（ASD）患者中均有較高的陽性率，說明這些疾病可能是SIBO的危險因素。現將小腸細菌過度生長的病因及危險因素研究進展情況作一綜述。

1 SIBO的病因

在健康成人中，有一些內部因素和外部因素會防止細菌在小腸中過度生長。內部因素包括：①機體分泌的胃酸、胰液和膽汁具有抗菌作用；②協調的小腸運動模式防止細菌在管腔壁上定植；③正常的腸道防御，包括體液和細胞機制；④腸黏膜上皮細胞通過產生黏蛋白抑制病原菌；⑤腸道抗菌肽，如防御素、溶菌酶等；⑥回盲瓣防止細菌從結腸逆行移位到小腸［2-3］。外部因素包括調節腸道菌群的食物和藥物，如益生菌、抗生素和促胃腸動力類藥物。上述任何一種保護機制失效，都可能導致SIBO的發生。

1.1 胃酸缺乏 胃酸在防止病原體侵襲人類消化道（特別是近端部分）上起著至關重要的作用。在生理性胃酸環境下，胃內大部分的細菌在5 min內都會被殺死。已知有幾種外在和內在因素可以改變這一自然屏障，包括萎縮性胃炎、質子泵抑制劑、高齡伴低胃酸、胃迷走神經切斷術、胃大部切除術或全胃切除術、胃旁路手術等［4］。質子泵抑制劑（PPI）通常用于治療胃食管反流病、胃十二指腸潰瘍、反流性食管炎等疾病，它的作用是不可逆地阻斷位于胃壁細胞頂膜的H+-K+-ATP酶來減少胃酸分泌。PPI的抑酸作用會導致胃酸減少，從而改變腸腔內環境，促進小腸內細菌菌群的生長，并促進結腸菌群的近端遷移。PPI可以使HP陰性患者的胃內pH增加2個單位，導致胃內定植的細菌數量增加50～100倍。對于HP陽性患者，使用PPI可以使胃內pH增加4個單位，從而破壞胃酸屏障，使胃內細菌數量增加1 000倍。然而，在一項對1 191例接受氫呼氣試驗患者的回顧性研究中，RATUAPLI等［5］發現使用PPI和SIBO之間的沒有顯著關聯。不過這些研究使用的是診斷SIBO的一種替代方法（葡萄糖氫呼氣試驗），而不是用近端小腸抽吸液培養的金標準，這可能會使結果有差異。由于迄今為止進行的研究結果不一致，SU等［6］對截止至2016年11月發表的19篇符合標準的文獻（共7 055名受檢者）進行Meta分析，在19項符合條件的研究中，有7項發現PPI攝入量與SIBO風險增加之間存在正相關，而其余12項研究沒有顯示出統計學上的相關性。這19項研究的綜合評估顯示，PPI的使用與SIBO風險的適度增加顯著相關（O R=1.71，95%C I為1.20～2.43）。不過這項Meta分析也有局限性，還需要更多高質量的研究來闡明不同劑量、持續時間和類型的PPI對SIBO發生率的影響。

1.2 腸動力障礙 除了胃酸造成的酸性環境外，腸道運動對預防SIBO至關重要，其中之一是移行性復合運動（MMC）。MMC是一種發生在消化間期的循環運動模式，在防止小腸內細菌過度生長方面起著重要作用。MMC的Ⅲ相收縮每隔90～120 min發生一次，以清掃小腸并清除消化中的碎屑和殘留物。這種腸道清除機制是胃腸道的“起搏器”Cajal間質細胞（ICC）的一種功能，它的膜電位振蕩有助于建立一種內在的腸道電節律。這種固有的“慢波”節律決定了胃腸道收縮的方向和最大速度，從胃的每分鐘3次到小腸近端的每分鐘10～12次不等。這種生物保護機制可能會受到包括神經病變或肌?。ɡ缬财げ『吞悄虿。┰趦鹊倪\動性障礙或藥物（如阿片類藥物、止瀉藥、三環類抗抑郁藥或抗膽堿能藥物）的干擾，這些藥物可減少小腸推進運動并促進細菌過度生長［2］。此外，有證據表明ICC對于電慢波傳播的腸道收縮是必不可少的。CHEN等［7］發現，感染后腸易激綜合征小鼠的SIBO的發生與回腸的ICC密度降低有關。ICC的喪失通過阻斷電起搏器活動、慢波傳播和胃腸道運動神經傳遞而損害運動能力。在慢性便秘、賁門失弛緩癥、肥厚性幽門梗阻和潰瘍性結腸炎等胃腸道運動障礙患者中能觀察到ICC受損。高齡和女性也與SIBO相關，這可能是因為腸道轉運的延遲。其他已知的與SIBO相關的改變腸動力的疾病包括胃輕癱、假性腸梗阻、放射性腸病、原發性內臟神經病變或肌病、結締組織?。ǘ喟l性肌炎、混合性結締組織病、狼瘡）、副腫瘤綜合征、淀粉樣變性、肌營養不良（強直性肌營養不良、杜氏肌肉營養不良癥和眼咽型肌營養不良）、Chagas病（也稱恰加斯?。?、慢性腎功能衰竭、線粒體病等［2，4］。

1.3 小腸解剖改變 解剖邊界對于維持人體消化道內協調的微生物群落至關重要，小腸的解剖異?？蓪е录毦贉⑵茐拇竽c菌群的保護機制，引起大腸菌型SIBO。解剖上的危險因素可以是內在的、創傷性的或醫源性的。小腸的內在解剖危險因素包括梗阻、憩室和瘺管。憩室可發生于胃腸道的任何部位，較小的憩室大多沒有癥狀，然而較大的十二指腸和空腸憩室與SIBO的風險增加有關。此外，有腹部外科手術病史的個體可能由于現有解剖結構的刻意改變或術后并發癥（包括狹窄和黏連）而面臨更高的SIBO風險。在短腸綜合征的患者中，小腸被大量切除后會引起解剖改變、快速運輸和吸收不良，這為整個腸道的細菌改變創造了一個極佳條件。因Roux-en-Y手術或BillrothⅡ手術形成的盲襻也容易導致SIBO，這是由于細菌清除效果不佳、接觸胃酸減少以及食物和分泌物滯留［4］。不過，最近的一項研究［8］表明，相比于盲襻的形成，腸道縮短本身可能才是SIBO的最主要原因?；孛ぐ晔腔啬c和盲腸之間的一個重要的解剖屏障，它不僅調節食糜的流動，而且還防止結腸內容物回流到小腸。所以，使得回盲瓣壓力降低或回盲部屏障喪失的條件（如結腸切除術或回結腸吻合術）就可能會引起細菌從結腸遷移，使患者發生SIBO。SINGH等對15名患有嚴重結腸慢傳輸型便秘的患者（已進行結腸切除術和回腸-直腸吻合術）進行研究，發現其中有7例（47%）出現了明顯的腹脹癥狀。通過進一步研究發現，這些患者的SIBO結果均為陽性，且對抗菌藥物有反應。這一現象表明，結腸切除術可能使患者更易患SIBO，但這一概念尚未得到系統的評估。故SATISH等［9］評估了SIBO在具有慢性不明原因胃腸道癥狀的患者（接受了結腸切除術）中的患病率，并將其與具有類似癥狀的對照組患者（未行結腸切除術）進行比較，結果顯示接受了結腸切除術的患者中SIBO的比例為31/50（62%），顯著高于對照組的16/50（32%）。上述的這些解剖改變也可能會導致腸動力障礙，這又會獨立地增加SIBO的風險。

1.4 免疫抑制 有證據支持SIBO與各種免疫缺陷病之間的聯系。1990年的一項小規模研究［10］是針對患有免疫缺陷（包括選擇性IgA缺乏癥、低丙種球蛋白血癥和T細胞缺陷）的兒童進行的，其中41%的患者通過空腸抽吸細菌培養確診為SIBO。此外，在最近的一項研究［11］中，患有慢性腹瀉和吸收不良綜合征的青年中有4%（12/296）被發現患有低丙種球蛋白血癥，其中25%（3/12）被診斷為SIBO。雖然這些發現表明在患有免疫缺陷的兒童和青年中，SIBO的患病率相對較高，但還需要大規模的研究來證實這種聯系。艾滋病和其他免疫缺陷病一樣，均與SIBO相關。TINCATI等［12］研究發現，艾滋病導致腸道細菌移位的機制有3種：腸黏膜屏障的破壞、CD4+T細胞的耗盡導致黏膜免疫系統的破壞以及腸道菌群構成的改變。同時最新的研究［13］還發現，HIV相關自主神經病變與SIBO密切相關，并且SIBO與血漿白細胞介素-6的升高有關。自主神經系統能通過迷走神經的膽堿能纖維來促進胃腸道運動，所以迷走神經功能障礙可能會導致腸動力減弱。這在胃和近端小腸更為明顯，此處迷走神經與腸道神經元的接觸最為緊密。與此同時，MMC也依賴于迷走神經的完整性。乳糜瀉是一種自身免疫性腸病，由攝入麩質引起，麩質是小麥、大麥和黑麥中含有的一種不可消化的蛋白質分子。最近一項系統回顧［14］發現，乳糜瀉中SIBO的總體患病率很高（20%），遠高于非乳糜瀉人群（0%～5.9%），并且在無麩質飲食后癥狀沒有改善的患者中，SIBO更常見。乳糜瀉導致SIBO最可能的原因是小腸運動障礙，有研究已經證明乳糜瀉中存在胃腸動力不足。在許多未經治療的乳糜瀉患者中，發現他們口盲部通過時間延長、傳輸速率減慢。腸道電活動和收縮功能障礙被認為是本病的主要病理生理基礎。早期BASSOTTI等［15］也證明了乳糜瀉中存在MMC協調不足，其特征是離散的簇狀收縮、巨大空腸收縮和陣發性收縮的爆發。另外，最新的一項研究［16］發現，經典免疫抑制劑（如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）與類固醇單獨或聯合治療均可增加SIBO的風險，而通常作為參考的其他抗炎藥物（如5-氨基水楊酸）并不能改變SIBO的風險，這提示免疫抑制是導致SIBO的病因之一。

2 SIBO的危險因素

2.1 IBS 早期的兩項Meta分析［17-18］顯示，IBS患者中SIBO的患病率在39%～54%之間。不過這些Meta分析的結果不夠準確，這是因為有大量的研究都是使用呼氣試驗來診斷SIBO，而不是用更為準確的近端小腸抽吸液培養。此外，以前的Meta分析也沒有關注不同亞型IBS中SIBO的患病率。最近，GHOSHAL等［19］對37項研究進行Meta分析發現，在符合IBS診斷標準的患者中，SIBO的患病率在4.3%～83.7%，患病率的差異如此之大的原因是受試底物、診斷方法和標準不同導致的。不過無論使用何種診斷方法，IBS患者的SIBO患病率都是對照組的1.2～8倍，并且腹瀉型IBS患者較其他亞型更易發生SIBO。有研究［3］還發現，在IBS患者中，高齡、女性和明顯的腹脹癥狀是SIBO的預測因素。不過目前對于SIBO和IBS的之間的因果關系尚沒有定論，這主要是因為在臨床中用于診斷SIBO的方法并不完全有效。

2.2 胰腺炎 慢性胰腺炎（CP）是一種慢性纖維炎癥性疾病，會導致胰腺不可逆的形態學改變和內、外分泌功能不全。最新的一項Meta分析［20］發現，在包含518名CP患者的13項研究中，SIBO的總體患病率為38.6%，健康對照組為9.9%，這個結果具有相當大的異質性；進一步通過Meta回歸分析發現，胰腺外分泌功能不全（PEI）和診斷方法解釋了SIBO患病率在不同研究中的差異。CP導致SIBO的原因可能是脂肪吸收不良、糖尿病神經病變、飲酒、手術和PPI的使用所致。此外，在PEI患者中，蛋白水解酶的抗菌作用減弱、胃腸動力的障礙以及胰液分泌減少都有利于細菌的過度生長。同時SIBO也在急性胰腺炎的患者中發現，并與疾病嚴重程度有關。

2.3 IBD 在IBD患者中，防御SIBO的常見機制如完整的回盲瓣、胃酸分泌、腸道動力和完整的免疫系統，經常因疾病的并發癥、免疫抑制治療或者手術干預而受到損害。因此，該人群中SIBO的發病率較高。SHIRLEY等［21］的一項研究顯示，在147例IBD患者中有61.9%的患者SIBO陽性，且克羅恩病（CD）與潰瘍性結腸炎（UC）之間的SIBO發生率無明顯差異。然而，在先前的研究中，CD患者的SIBO發生率高于UC患者［22］。RANA等［22］調查了印度北部UC和CD的SIBO患病率，分別為17.8%和45.2%。造成這些差異的原因暫不清楚，還需要大規模的統計分析。另外，RICCI等［23］的一項最新研究發現，在CD中狹窄型CD和糞便鈣衛蛋白升高是SIBO的獨立危險因素。鈣衛蛋白是一種中性粒細胞或巨噬細胞衍生的蛋白，當它在大便中增加時，表明腸道發生了炎癥。同時該研究也發現SIBO與CD的并發腸道炎癥有關，但與患者的全身炎癥無關。

2.4 肝病 一項最新的Meta分析［24］統計了SIBO在慢性肝病中的平均患病率，根據檢測方式的不同，其發病率在36%～68%之間。同時他們還發現肝硬化患者與非肝硬化患者中SIBO的發病率并無明顯差異。在肝臟疾病的影響下，小腸運動障礙、免疫和腸道屏障功能受損以及腸道菌群構成的改變可能是導致SIBO的原因之一。在肝硬化中，SIBO與肝性腦病、內毒素血癥和自發性細菌性腹膜炎的發生有關。

2.5 肥胖 多項研究［25］表明SIBO與肥胖相關，不過結果并不完全一致。最近，KARN等［26］統計了所有關于肥胖個體中SIBO風險的研究，通過分析發現，肥胖者患SIBO的風險比非肥胖者幾乎高出兩倍。當只包括西方國家的研究時（排除了唯一一項亞洲的研究），SIBO的風險增加至三倍并有統計學意義。這項研究表明，肥胖可能是SIBO的一個危險因素，尤其是在西方人群中。造成這一結果的第一種機制是肥胖患者腸動力障礙的風險增加。肥胖通過增加小腸簇狀收縮的同時影響空腹的收縮活動，從而對腸動力產生負面影響。小腸簇狀收縮的發生率增加可能會影響小腸推進動力，從而影響細菌從小腸的清除。第二種機制可能與腸道菌群有關，有研究［27］發現肥胖者和非肥胖者腸道菌群的構成有所差異。腸道菌群能調節腸道的運動，所以腸道菌群構成的改變可能會導致腸道運動障礙，進而增加患SIBO的風險。

2.6 ASD 大多數ASD兒童都有胃腸道癥狀，這意味著ASD可能與腸道菌群功能異常之間存在聯系。WANG等［28］研究發現，ASD患者發生SIBO的比例明顯高于對照組，并發現SIBO與更嚴重的ASD癥狀相關，這表明自閉癥越嚴重的兒童越有可能發生SIBO。ASD導致SIBO的原因尚不明確，但可能與腸道菌群異常有關。一項初步研究［29］表明，在ASD中腸道菌群的功能和構成與腦-腸軸有關。腦-腸軸是腸道與大腦之間的雙向通信系統。沿著這個通道，大腦和腸道通過中樞神經系統、自主神經系統、內分泌系統（腎上腺軸）、免疫系統、腸神經系統相連接。最近，有研究認為腸道菌群也能影響大腦，從而在腦—腸軸中起作用，因此提出了菌群—腦—腸軸的概念。這引起了人們對腸道菌群在神經退行性疾病和神經炎性疾病中的潛在作用的興趣。有研究［30］發現，SIBO與帕金森病和多發性硬化癥相關，并且在帕金森病中，SIBO的患病率還與疾病的嚴重程度有關。另外，在最新的研究中還發現，SIBO與囊性纖維化、甲狀腺功能減退癥［16］、糖尿病、冠狀動脈疾病、深靜脈血栓形成、幽門螺桿菌感染、家族性地中海熱、膽石癥以及部分膽囊切除術有關。

綜上所述，SIBO的病因非常復雜，主要與保護性抗菌機制障礙（如胃酸缺乏、PEI、AIDS）、解剖異常（如小腸梗阻、憩室、盲襻形成）、腸動力障礙和免疫抑制有關。隨著研究的深入，發現SIBO與其他疾病之間的關系更是錯綜復雜。雖然目前診斷SIBO的方法很多，但是對SIBO仍缺乏統一的診斷標準，這就導致各項研究的結果差異較大。現普遍認為近端小腸抽液培養為SIBO的“金標準”，但它為侵入性檢查，難以在臨床上推廣。各類呼氣試驗雖然簡便、無創，但敏感性和特異性相對不高。因此我們迫切需要一種經過驗證和可靠的診斷方法。