64例2型糖尿病合并肺炎克雷伯菌肝膿腫患者的臨床表現、病原菌藥物敏感性及治療分析

王斐，陳開寧，全會標

海南省人民醫院海南醫學院附屬海南醫院內分泌科，海口，570311

糖尿病是一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，隨著生活方式的改變和人口老年化，我國糖尿病患病率逐年上升，其中以2型糖尿病（T2DM）為多見。糖尿病的危害不僅在于代謝紊亂本身及其帶來的慢性并發癥，還包括高血糖帶來的感染增加。感染與高血糖互為因果，形成惡性循環，加快疾病進展，增加了治療難度，給個人、家庭和社會增加了嚴重的負擔。肝膿腫是一種可危及生命的嚴重感染性疾病，亞洲人群患病率高達12～18/10萬每年［1］，死亡率約2%～31%［2-3］。近些年，肺炎克雷伯菌已經取代大腸埃希菌成為最常見的致病菌［4］，在我國約80%的肝膿腫患者為肺炎克雷伯菌肝膿腫（Klebsiella pneumonialiver abscess，KPLA）［5］。糖尿病患者機體免疫力低下，是感染性疾病的易感人群。研究［6］表明，糖尿病是KPLA的獨立危險因素，我國東南部49.7%的KPLA患者合并糖尿病［7］。糖尿病患者合并肝膿腫，全身炎癥尤其肝臟局部的炎癥嚴重干擾胰島素信號轉導，加重了糖代謝紊亂，導致白細胞趨化能力下降，進一步加大感染控制難度，還可誘發糖尿病酮癥酸中毒和加重慢性合并癥發展，嚴重者可引起多器官功能衰竭。但糖尿病合并社區獲得性KPLA臨床癥狀不典型，常導致漏診。本研究通過回顧性分析，探討T2DM合并KPLA患者的臨床表現、病原菌藥物敏感性及有效治療方法，現報告如下。

1 資料分析

2015年1月—2021年6月在海南省人民醫院內分泌科、肝膽外科、感染科住院治療的64例T2DM合并KPLA患者，均為首次發生的肝膿腫患者。納入標準：①符合1999年WHO糖尿病診斷標準；②超聲或CT檢查發現肝膿腫，并經肝穿刺膿液培養或血培養證實為肺炎克雷伯菌感染。排除標準：①結核桿菌、阿米巴性肝膿腫等其他病原體感染的肝膿腫；②妊娠期婦女；③應激性高血糖或其他原因引起的糖代謝紊亂、1型糖尿病和特殊類型糖尿病；④醫院獲得性感染。

64例T2DM合并KPLA患者中，男33例、女31例，年齡（54.30±13.22）歲，38例年齡<50歲、26例年齡≥50歲，42例有發熱癥狀、14例有腹痛癥狀，8例合并酮癥酸中毒、12例合并肺部感染、8例合并菌血癥、3例合并泌尿系感染、20例有膽道疾病史、2例有腹腔手術病史。實驗室檢查結果顯示，64例T2DM合并KPLA患者中，29例白細胞計數升高，30例患者血紅蛋白水平降低，出現輕-中度貧血，且所有患者的C反應蛋白水平均升高，平均（138.089±107.439）mg/L。

血培養/膿液培養共培養出64株肺炎克雷伯菌，其對18種常用抗菌藥物的藥敏試驗結果見表1。由表1可知，64株肺炎克雷伯菌對大多數常用抗菌藥物敏感，所有菌株均對美羅培南、亞胺培南、慶大霉素和哌拉西林/他唑巴坦敏感，頭孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、米諾環素和阿米卡星次之；耐藥率最高為氨芐西林，其次為頭孢曲松和替卡西林/棒酸。64株肺炎克雷伯菌中，超廣譜β內酰胺酶（ESBLs）陽性細菌株4株，對碳青霉烯類、頭孢西丁、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦、喹諾酮類、阿米卡星、慶大霉素均敏感，對頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢吡肟耐藥。

表1 64株肺炎克雷伯菌對18種常用抗菌藥物的藥敏試驗結果

所有患者在使用胰島素積極控制血糖的基礎上，靜脈應用以第三代頭孢菌素和碳青霉烯類為主的抗菌藥物進行抗菌治療，10例患者接受腹腔鏡下膿腫切開引流術治療，15例患者接受經皮肝穿刺置管引流術治療。64例患者中，47例治愈、14例好轉、2例因自身原因自動出院，1例因合并多器官功能衰竭死亡。

2 討論

我國T2DM患病率日益升高，2015年—2017年高達11.2%，長期高血糖所帶來的危害，不僅在于糖尿病所致的急慢性合并癥，還有機體免疫力低下引發的感染性疾病。國內研究［8］報道，糖尿病患者發生肝膿腫風險較非糖尿病者高3.6倍，T2DM患者尤其是老年、血糖不達標患者，其單核巨噬細胞功能減弱，白細胞趨化能力、黏附和吞噬功能下降，補體和免疫球蛋白生成力減弱，更利于細菌生長繁殖，伴發肝膿腫后，局部和全身的炎癥反應加重了胰島素信號傳導障礙，加劇高血糖狀態，更不利于感染控制，此外感染可誘發糖尿病急性合并癥，加劇慢性合并癥的進展，增加死亡風險。

肝臟有門靜脈和肝動脈雙重血供，并通過膽道和腸腔相通，因此易受血源和膽源性感染。我國一項25年間肝膿腫臨床特點變遷研究［9］顯示，隨著時間的遷移和患病年齡的增長，原發疾病以膽道疾病和糖尿病比例進一步增高。T2DM患者自主神經功能紊亂和血管病變可引起膽汁排空障礙，導致膽道疾病在T2DM人群中明顯高于非糖尿病患者［10］，進一步增加了T2DM患者合并肝膿腫的風險。本研究中30.77%患者有膽道疾病史，與文獻［11-13］報道一致。

肺炎克雷伯菌已經取代金黃色葡萄球菌、阿米巴和大腸埃希菌成為肝膿腫最主要致病菌，43%～66%肝膿腫為KPLA［9，14-16］，以中老年患者多見，且糖尿病是KPLA的危險因素［7，17-18］。本研究中，59.38%患者<50歲，提示糖尿病合并KPLA患者發病年齡前移，與其高血糖所致免疫功能下降有關。KPLA可表現為發熱、畏寒、寒戰、腹痛、腹脹、乏力等不適，缺乏特異性表現，最常見的癥狀為發熱，高達88.9%［18］，其次為腹痛（39.9%），但本研究中發熱率僅65.63%、腹痛率21.86%，均低于非糖尿病患者［19］，可能與糖尿病患者白細胞趨化能力下降、糖尿病患者痛覺閾值升高引起痛覺不敏感有關，導致漏診及治療延誤。肝膿腫是嚴重的感染性疾病，可引起白細胞計數、C反應蛋白升高，本研究中僅45.31%患者白細胞升高，但所有患者C反應蛋白均存在不同程度的升高，提示在T2DM合并肺炎克雷伯菌肝膿腫中，C反應蛋白比白細胞計數更敏感，同時還表現出血紅蛋白的輕度下降，與肝膿腫引起的機體消耗、肝臟功能障礙有關。

肺炎克雷伯菌引起的社區獲得性感染，以肺部感染和泌尿系感染最多見，高毒力血清型肺炎克雷伯菌感染時，容易引起肝膿腫，并可轉移到肺、腦和眼等部位，稱之為侵襲性肝膿腫綜合征［20］，以夾膜血清型K1的CC23菌株感染多見。研究［21］報道，亞洲人群的糞便中高毒力肺炎克雷伯菌株CC23含量明顯升高，而且該菌株不僅是亞裔糖尿病患者肝膿腫的主要病原菌，還是社區獲得性KPLA的主要病原菌［22］。血糖控制差是KPLA發展為侵襲性肝膿腫綜合癥的獨立危險因素［23］。雖然本研究未對肺炎克雷伯菌進行血清學分型，但12.5%患者合并肺炎克雷伯菌血癥、18.75%合并肺部感染，進一步支持糖尿病是侵襲性肝膿腫綜合征的危險因素。

雖然肺炎克雷伯菌具有侵襲性，但對大多數抗菌藥物敏感［7，16，24］。本研究中，所有菌株對碳青霉素烯類和哌拉西林他唑巴坦敏感，喹諾酮類和頭孢哌酮舒巴坦敏感性96.88%；氨芐西林耐藥性最高為60.94%。既往的KPLA研究［24］中，氨芐西林耐藥性2013年高達96.4%，2015年下降到80.1%，與本研究結果不一致，可能與本研究為社區獲得性感染、初次發生的肝膿腫患者對抗菌藥物敏感性良好有關。本研究中，KPLA患者治療的抗菌藥物和文獻報道一致，以三代頭孢菌素和碳青霉素烯類為主，隨著廣譜抗菌素的大量使用，我國產EBSL和耐碳青霉素烯菌株率明顯提高［25］，其毒力更高，侵襲性更強，尤其在糖尿病患者中更容易逃避宿主的免疫反應，本研究中未見耐碳青霉素烯菌株，可能與本研究患者為社區獲得性感染有關，而耐碳青霉素烯菌株在醫院感染者更多見［26］。本研究中，64株肺炎克雷伯菌中有4株ESBLs陽性菌株，對頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢吡肟等常見頭孢菌素耐藥。因而當T2DM患者出現不明原因發熱，尤其伴有不典型腹部表現的T2DM患者，需要加強腹部影像學檢查明確，一旦診斷為肝膿腫，可按KPLA經驗性選擇抗菌藥物積極抗感染，如效果不佳，需警惕產ESBLs菌株，依據細菌培養和藥敏試驗結果進行調整。不論是否產ESBLs，肺炎克雷伯菌均對碳青霉烯類和頭孢哌酮舒巴坦敏感，重度感染時可首選，以減少病死率。頭孢哌酮主要經膽道排泄，膽道疾病合并KPLA患者可首選，但是嚴重膽道梗阻和腎功能衰竭患者需調整劑量。

綜上所述，T2DM合并KPLA早期主要表現為發熱，腹痛表現不明顯，易被誤診或漏診，導致疾病進展，誘發糖尿病酮癥酸中毒，甚至發展為多部位感染，增加治療難度。雖然KPLA呈現出侵襲性，對β-內酰胺酶和碳青霉烯類耐藥性逐漸增高，但對大多數抗菌藥物敏感，預后良好。治療的關鍵，不僅在于積極抗感染治療，還包括嚴格的血糖控制、及時引流膿液和營養支持，因而T2DM合并KPLA的管理中，內分泌科、肝膽外科和感染科的多學科管理尤為重要。