2例非小細(xì)胞肺癌小腸轉(zhuǎn)移的診斷及治療

呂永昌，張旭剛，徐輝，夏桂蘭，王昆

安寧市第一人民醫(yī)院胸外科，昆明650300

肺癌是當(dāng)前世界上最常見的惡行腫瘤之一，同時也是引起癌癥死亡的主要原因，其中非小細(xì)胞肺癌是主要的肺癌類型，占所有病例的80%～85%［1］。近年來，盡管在肺癌的診斷和治療方面取得了重大進展，但目前非小細(xì)胞肺癌患者5年生存率仍低于15%，主要由于非小細(xì)胞肺癌診斷時，約50%患者已出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致其預(yù)后不良，因此肺癌的早期診斷對于肺癌患者的治療和預(yù)后有非常重要的意義［1-2］。非小細(xì)胞肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位為腦、肝、腎上腺和骨，而小腸轉(zhuǎn)移者臨床十分少見［2］。非小細(xì)胞肺癌小腸轉(zhuǎn)移因其癥狀不明顯，常被誤診為普通消化道疾病，當(dāng)轉(zhuǎn)移性病灶進行性生長，出現(xiàn)腫瘤壓迫腸道、腫瘤壞死潰瘍脫落導(dǎo)致穿孔、梗阻、套疊及出血等并發(fā)癥時，常提示患者病情出現(xiàn)惡化，預(yù)后不佳［3］。本研究回顧性分析了2例非小細(xì)胞肺癌小腸轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討非小細(xì)胞肺癌小腸轉(zhuǎn)移的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者1，男性，55歲，2021年1月20日因“腹痛、腹脹5小時”到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，初步診斷為肺占位性病變、小腸占位性病變及腸梗阻，給予患者灌腸治療后好轉(zhuǎn)。10 d后轉(zhuǎn)入我院進行胸部CT檢查（圖1），CT檢查結(jié)果顯示：右肺下葉背段占位，雙肺散在多發(fā)磨玻璃密度結(jié)節(jié)影，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)顯示伴強化。行右肺下葉腫瘤CT引導(dǎo)下穿刺活檢，依據(jù)病理檢查結(jié)果診斷為肺腺癌。免疫組化結(jié)果顯示：CK7（+）、EGFR（弱+）、NapsinA（+）、p40（-）、Syn（-）、TTF-1（+）。因患者存在腸梗阻，給予患者結(jié)腸鏡、膠囊胃鏡檢查，結(jié)腸鏡活檢提示：結(jié)腸息肉，后因膠囊胃鏡梗阻于小腸腫瘤處，行全腹部增強CT檢查，結(jié)果提示：①腹腔小腸腸管擴張、積氣、積液，可見液平，局部腸壁可疑增厚，腸系膜脂肪密度增高，左側(cè)中上腹部腸系膜間可見多個淋巴結(jié)影，考慮腸系膜扭轉(zhuǎn)并腸梗阻，網(wǎng)膜孔疝不能除外；②左下腹局部腸壁外可疑57 mm類軟組織密度腫塊，臨近內(nèi)側(cè)腸系膜脂肪密度增高。2021年2月11日，患者接受腹腔鏡探查+中轉(zhuǎn)開腹小腸腫瘤切除+小腸內(nèi)異物取出+小腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)+腸黏連松解術(shù)治療，術(shù)中見腫瘤組織大小2.5 cm×1 cm×1 cm，癌組織侵及腸壁全層至漿膜層并多發(fā)癌結(jié)節(jié)形成；可見脈管瘤栓，神經(jīng)（-），兩斷端切緣（-），腸周淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后病理檢查結(jié)果提示：（小腸）惡性上皮性腫瘤，結(jié)合病史、HE形態(tài)及免疫組化結(jié)果考慮為轉(zhuǎn)移性腺癌。免疫組化結(jié)果顯示：MSH2（+）、MSH6（+）、MLH1（+）、PMS2（+）、CK7（+）、TTF-1（小灶+）、NapsinA（-）、p63（部分+）、CK（+）、CDX2（-）、Villin（-）、CK20（-）、Ki-67（40%+）、Vimentin（-）、CgA（-）、CD56（-）、Syn（-）、CD117（-）、Dog-1（-）、S-100（-）、PsAP（-）、Hepatocyte（-）、GPC-3（小灶弱+）。2021年2月20日，患者肺腫瘤組織高通量測序提示：KRAS基因突變。因無合適靶向治療藥物，給予患者紫杉醇白蛋白結(jié)合型+順鉑+帕博利珠單抗進行化學(xué)治療和免疫治療，原發(fā)病灶持續(xù)縮小，目前在持續(xù)隨訪中。

圖1 患者1的胸部CT檢查圖像

患者2，男性，55歲，2021年3月10日因“腹痛1月余”于外院接受胸部CT檢查，結(jié)果提示：左肺上葉占位性病變，大小5.7 cm×4.8 cm×5.4 cm，內(nèi)可見空洞。5 d后來我院就診，胸部CT檢查結(jié)果顯示（圖2）：左肺上葉前段及上舌段見一類圓形厚壁空洞占位，囊壁厚薄不均，壁內(nèi)、壁外均可見多個壁結(jié)節(jié)，大小約5.3 cm×5.2 cm×5.4 cm。腹部CT檢查結(jié)果顯示（圖3）：遠端空腸腸腔外見軟組織密度影占位，大小約3.6 cm×2.7 cm，邊界尚清。給予患者支氣管鏡活檢，左肺上葉氣管腫物活檢診斷為鱗狀細(xì)胞癌。免疫組化結(jié)果：TTF-1（-）、NapsinA（-）、p63（+）、p40（+）。給予患者1周期紫杉醇白蛋白結(jié)合型+卡鉑化療聯(lián)合替雷利珠單抗免疫治療。2021年3月10日，患者肺腫瘤組織高通量測序提示：c-MET基因突變。給予患者克唑替尼靶向治療，口服，250 mg一次，每天2次，數(shù)日后出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀，服用昂丹司瓊片止吐，后因腹痛、腹脹、惡心嘔吐，將克唑替尼劑量調(diào)整為250 mg每天一次，惡心嘔吐等癥狀好轉(zhuǎn)后出院。2021年5月3日，患者因“惡心嘔吐數(shù)次伴劇烈腹痛”再次就診，腹部CT檢查提示腸穿孔。2021年5月4日，急診行剖腹探查+小腸部分切除+腸吻合術(shù)治療，腫瘤大小3 cm×2 cm×2 cm，血管、神經(jīng)見癌累及，淋巴結(jié)（1/12）見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后小腸腫瘤組織病理檢查診斷為轉(zhuǎn)移性鱗癌，免疫組化結(jié)果：CDX-2（-）、CK（+）、CK7（部分+）、Villin（-）、Ki67（約30%+）、P63（+）、P40（+）、CGA（-）、SYN（-）、CK5/6（+）、Vimentin（-），CD56（-）。術(shù)后患者繼續(xù)服用克唑替尼（250 mg，每天2次）治療，原發(fā)病灶持續(xù)縮小，目前在持續(xù)隨訪中。

圖2 患者2的胸部CT檢查圖像

圖3 患者2的腹部CT檢查圖像

2 討論

肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。有文獻［4］報道表明，肺癌消化道轉(zhuǎn)移的發(fā)生率不到2%。相比之下，有研究人員通過尸檢發(fā)現(xiàn)肺癌轉(zhuǎn)移至消化道發(fā)病率高于實際確診率，約5%～15%［5］。肺癌小腸轉(zhuǎn)移確診率低有多方原因，目前認(rèn)為與以下因素有關(guān)：①肺癌小腸轉(zhuǎn)移者少見，臨床醫(yī)生對于此類疾病的認(rèn)識不足，易誤診和漏診；②肺癌發(fā)生小腸轉(zhuǎn)移早期無明顯消化道癥狀，當(dāng)病情進一步發(fā)展，出現(xiàn)明顯并發(fā)癥如腸梗阻、腸穿孔、消化道大出血、腸套疊等引起急腹癥時就診，一般在手術(shù)治療后病理檢查時確診［6］；③目前肺癌小腸轉(zhuǎn)移的檢查手段和費用局限性，膠囊內(nèi)鏡設(shè)備要求高，而PET-CT檢查價格昂貴，目前尚未成為常規(guī)開展檢查項目。目前研究［7］發(fā)現(xiàn)，肺癌消化道轉(zhuǎn)移最常見的部位是小腸，病灶多位于回腸、空腸、十二指腸。在分析比較手術(shù)后病理學(xué)分型后發(fā)現(xiàn)，肺癌小腸轉(zhuǎn)移以非小細(xì)胞肺癌最常見，主要包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌［8］。

肺癌小腸轉(zhuǎn)移途徑目前認(rèn)為主要通過血液和淋巴轉(zhuǎn)移，即脊柱靜脈、腹膜后縱隔和腸系膜的淋巴節(jié)［9］，這主要與小腸本身解剖有關(guān)。本研究中2例患者的小腸轉(zhuǎn)移的途徑推測可能有兩種：①血液轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移；②種植轉(zhuǎn)移，即由于長期反復(fù)咳嗽、咳痰，腫瘤細(xì)胞脫落隨痰液吞入消化道，粘附于腸壁形成種植轉(zhuǎn)移。

本研究中2例患者的腹部癥狀表現(xiàn)為腸梗阻、腸穿孔急腹癥，其轉(zhuǎn)移部位為小腸，在臨床工作中十分罕見。臨床工作中，肺癌小腸轉(zhuǎn)移常需依靠手術(shù)后的病理學(xué)結(jié)果及免疫組化結(jié)果確診。ROSSI等［10］報道了18例患者的病理標(biāo)本在經(jīng)過一些特異性的免疫組化標(biāo)記如TTF1、CDX2、CK7和CK20的檢查后，有利于提高小腸原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移灶診斷率，為后期治療提供基礎(chǔ)。肺癌小腸轉(zhuǎn)移的治療目前仍存在爭議，特別是對無癥狀的轉(zhuǎn)移灶是否需要行切除手術(shù)尚無定論。DI等［11］通過分析57例肺癌小腸轉(zhuǎn)移病例和3項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肺癌小腸轉(zhuǎn)移的預(yù)后一般較差，中位生存期不超過3個月；肺癌小腸轉(zhuǎn)移如果出現(xiàn)消化道出血、穿孔或梗阻的情況，評估患者身體狀況后，給予姑息性小腸腫瘤切除手不僅可以改善患者癥狀，還有利于后期抗腫瘤治療，提高患者生存時間。LIU等［12］報道了肺癌腸道轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)消化道梗阻、穿孔或其他急腹癥時，給予手術(shù)治療后，放療或化療可以提高患者的生存率。對肺癌小腸轉(zhuǎn)移治療方案中，尤其是已經(jīng)行小腸手術(shù)的患者，其治療仍以肺癌一線治療為主，目前主要有化療、放療、免疫治療、靶向治療以及各種聯(lián)合治療?；熞院K兩藥的化療方案為主［13］。腫瘤免疫學(xué)的迅速發(fā)展，肺癌的免疫治療取得了突破性進展。幾項大型臨床研究［14-16］發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的療效性及安全性高于單純化療方案。有研究［17］針對中晚期非小細(xì)胞肺癌隨機進行分組后發(fā)現(xiàn)，對照組給予一線抗腫瘤化療方案，實驗組給予抗腫瘤免疫聯(lián)合化療，通過對比兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物、細(xì)胞免疫指標(biāo)、體液免疫指標(biāo)與患者近、遠期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)實驗組與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示中晚期非小細(xì)胞肺癌化療聯(lián)合免疫治療可提高患者壽命及生活質(zhì)量。本研究中患者1行化療聯(lián)合免疫治療，患者2進行1周期化療聯(lián)合免疫治療后，患者基因檢測提示c-MET突變，治療方案更改為克唑替尼治療［18］。

通過對2例患者的診治資料分析，我們得到以下啟示：①臨床工作中若肺癌患者有消化道癥狀時，應(yīng)警惕是否存在消化道轉(zhuǎn)移，需進一步明確診斷；②肺癌小腸轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差，常出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移，小腸轉(zhuǎn)移若出現(xiàn)穿孔、梗阻等急腹癥情況或活動性出血時，在充分評估原發(fā)腫瘤的情況后，給予手術(shù)治療姑息切除病灶，可以改善患者癥狀，有利于進一步治療；③如何通過免疫組化更加精準(zhǔn)判斷小腸腫瘤病理為原發(fā)或者由肺轉(zhuǎn)移性腫瘤，病理科需提高其準(zhǔn)確率避免因誤診導(dǎo)致病情惡化；④針對非小細(xì)胞肺癌小腸轉(zhuǎn)移治療方案仍以肺惡性腫瘤個體化治療為主，給予中晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫治療聯(lián)合化療治療能夠有效延長患者生命，提高患者生存質(zhì)量；⑤針對有小腸轉(zhuǎn)移但未出現(xiàn)明顯消化道癥狀患者，在抗腫瘤治療過程中密切觀察其消化道情況，避免腫瘤治療過程中出現(xiàn)壞死脫落導(dǎo)致腸壁局部出血、感染，甚至是穿孔情況的出現(xiàn)。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌小腸轉(zhuǎn)移一般出現(xiàn)在晚期肺惡性腫瘤，對于已經(jīng)明確診斷為肺惡性腫瘤的患者，無論分期早晚，全腹部CT平掃、MRI平掃應(yīng)作為常規(guī)檢查，必要時給與增強掃描檢查，若懷疑消化道存在占位性病變時，可以給與小腸鏡、膠囊胃鏡、結(jié)腸鏡檢查，有條件者可以行PET-CT檢查。當(dāng)考慮存在小腸惡性腫瘤時選擇最佳病理檢測方案明確腫瘤來源，考慮轉(zhuǎn)移時應(yīng)選擇個體化治療方案，如患者身體狀況允許，且病灶可切除情況下給與切除小腸病灶，可以預(yù)防因腫瘤導(dǎo)致的腸梗阻、腸穿孔等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，患者總生存期及生活質(zhì)量有望改善。