黑逍遙散從血論治阿爾茲海默病探析

彭 超，王虎平，米彩云，張 艷

(甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000)

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種老年性神經退行性疾病，主要表現為記憶喪失和其他腦內少數區域膽堿能神經元變性引起的認知功能障礙，亦可出現運動能力障礙，甚至性格發生巨大變化[1-2]。它的主要病理特征是β樣淀粉蛋白(β-Amyloid，Aβ)的沉積和Tau蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結[3]，隨著人口老年化進程的加快，AD的患病人數逐年增加，據報告預計在2050年全世界患病人數將達到1.315億[4]，我國患病人數預計2020年將達到1450萬，并且預計每10年將增加500萬[5],給家庭和社會造成巨大的負擔。研究者提出了諸如Aβ假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、神經元凋亡假說、自由基損傷假說等多種學說，仍未能完全闡釋清楚其發病機制，也沒有有效的藥物、治療方案以阻斷其疾病的進程[6],AD在中醫上多歸為“呆病”“癡呆”“健忘”等范疇，多從腎虛、肝郁、脾弱等臟腑不調或從痰火瘀等邪氣阻絡論治，并達成了一定的共識[7]，顯示了中醫在防治AD上的獨特的療效和優勢。進一步深入挖掘中醫經典理論，多角度探求防治AD新的治療方式，也是中醫人“傳承精華、守正創新”的使命。通過查閱文獻可知，研究者防治AD多從調臟腑等方面入手，而少有醫家根據“血乃神之所附”，而從血論治阿爾茲海默病。筆者選擇以健脾養血，疏肝調經的經典方黑逍遙散為代表，從理論、實驗及臨床研究三方面來探析從血論治AD的科學性。

1 從血論治AD的理論探討

1.1 血乃神之所附 《難經·二十二難》云：“血主潤之”，表明血液具有濡養全身五臟六腑、四肢百骸的作用。《景岳全書·血證》也提到：“故凡為七竅之靈，為四肢之用，為筋骨之和柔，為肌肉之豐盛，以至滋臟腑，安神魂，潤顏色，充營衛，津液得以通行，二陰得以調暢，凡形質之所在，無非血之用也”，闡釋了血液是循行于脈內的營養物質，通過提供營養來維系人體正常的生命活動。《靈樞·營衛生會》有言：“血者，神氣也”。《靈樞·本神》述:“肝藏血，血舍魂……脾藏營，營舍意……心藏脈，脈舍神”。進一步說明血不僅僅是營養物質，還是人的精神意識活動和認知、學習記憶的重要物質基礎，人的精神意識活動的自我調節和控制有賴于五臟精血的充沛。《靈樞·平人絕谷》言:“血脈和利，精神乃居”，《素問·八正神明論篇》:“血氣者，人之神，不可不謹養”，也表明了為使人精神活動正常，神志安定，需要人體氣血的正常運行。

1.2 血亂而至神喪——血與AD發病的關系 AD是以記憶能力減弱或喪失，認知功能障礙為主要表現的疾病，中醫認為精盈則神明，精虧則神疲，AD的臨床表現為失神、少神，與精血的盈虧和運行有著密切關系，特別常見為血虛和血瘀。如明·方隅集撰《醫林繩墨》所述:“夫人身之血氣也，精神之所依附者，并行而不悖，循環而無端，以成生不息之運用……故血亂而神即失常也”[8]。反映了血液運行失度會引發人的神志活動異常。《血證論》載：“凡心有淤血，亦令健忘”。《傷寒論》也提到：“其人善忘者，必有蓄血”。由此可見，AD的記憶學習能力和認知能力異常可概括為兩大病機，一是血行不暢，血脈瘀阻，阻于腦絡，使腦竅失養，致神機失用。二是血虛而腦髓失養，腦竅失潤，神失所養，致神不得安。故而以養血和血之法防治AD，可使五臟精血充盈，血脈運行有度，則神思清明。

現代醫學有研究也發現AD患者的腦血流灌注在額葉、顳葉、枕葉、頂葉等部位有顯著減弱，以此表明其腦區血流灌注與認知功能障礙之間聯系密切[9]。紅細胞指數和貧血也被認為是AD的發生發展的風險因素[10]，血液中的血清總膽紅素、直接和間接膽紅素可能為AD的非獨立危險因素，血清白蛋白水平可能為AD的一個獨立危險因素[11]，血漿中同型半胱氨酸(Hcy)升高水平、血尿酸(UA)降低水平與AD患者的癡呆嚴重程度具有相關性，高Hcy水平與AD患者的精神行為癥狀有關[12]。阿爾茨海默病患者外周血清中存在microRNA-146a、Aβ1-42蛋白、Tau蛋白的差異表達，且microRNA-146a可能是通過調控Aβ1-42蛋白而不是Tau蛋白進而參與AD的發病[13]。這從側面也反應了血液代謝失常與AD的關系密切，因此養血和血，使五臟精血充盈，血脈運行有度不失為一種防治AD的有效方式。很多研究也證明了其有效性，例如喬森等[14]認為血瘀是AD的致病因素，也是其致病產物，并用化瘀的方式治療AD取得良好的療效。劉建春等[15]認為當歸補血湯能補氣生血且在預防和治療AD上有獨特優勢，張來[16]研究中藥治療AD的臨床研究也發現活血和養血藥使用頻次較多。張文華[17]將110例老年性癡呆患者隨機分為觀察組與治療組各55例,對照組患者給予常規西藥治療,觀察組患者在對照組基礎上加服通竅活血湯，發現觀察組治療AD患者效果顯著，這些為從血論治阿爾茲海默病的有效性提供了理論和臨床依據。

2 黑逍遙散基于“從血論治”AD的理論探討

黑逍遙散原是補腎養血，疏肝健脾的經典方，出自于《醫宗己任編》，它由“熟地、柴胡、薄荷、白術、茯苓、白芍、當歸、生姜、炙甘草”藥物組成。《素問·六節藏象論》曰：“腎藏精，精能生髓。”《景岳全書·血證》載有：“血即精之屬也”。《侶山堂類辨·辨血》中云：“腎為水臟，主藏精而化血”。《諸病源候論·虛勞病諸候下》論曰：“腎藏精，精者，血之所成也”。《類經》指出：“腎之精液入心化赤而為血”。可見，中醫認為精血同源，腎為藏精之臟，為化生血液的重要臟腑。腎精可化生為營血以填髓充腦，供養人之元神。為此《醫林改錯》記載:“小兒無記性者，腦髓未滿，年高無記性者，腦髓漸空”。因此腎精充足則血液充盈，精血互滋，以填腦髓，安神魂。黑逍遙散中重用熟地為君藥，以發揮其補腎填精以滋養血液的主導作用。味甘而重，專能補血的當歸，和補血斂陰柔肝的白芍共為臣藥，以養血補血，使血脈充盈。且當歸，其氣輕而辛，故又能行血，補中有動，使血行有度，補血而不滯血。《靈樞》言:“血者，水谷之精也，生化于脾”,“脾藏營，營舍意”，且脾主統血，使血液在脈中正常運行而不溢于脈外，脾健則血足，血足則意安。故佐以白術、茯苓、生姜、炙甘草以健脾益氣，健運后天氣血生化之源。再佐以柴胡、薄荷疏肝行氣，散肝郁之熱，使肝氣條達，氣機通常，血隨氣行則血液運行有度[18]。全方配伍，使精充血足，生化有源，血脈和利，運行有度，而魂有所藏，神有所安。且臨床上黑逍遙散用于治療再生障礙性貧血發現其能緩解貧血和出血癥狀[19]，因此，具有“養血安神、行血寧神”功效的黑逍遙散可安神魂，滋腦髓，改善學習記憶與認知能力，符合從血論治阿爾茲海默病的理論。

3 黑逍遙散防治AD的實驗研究

近年來黑逍遙散防治AD的實驗研究較多，如馬春林等[20]使用黑逍遙散干預APP/PS1雙轉基因小鼠發現，此方能夠調控AD模型小鼠海馬神經元中Ca2+-CaM/CaMKⅡα信號通路,降低海馬神經元中Ca2+的濃度，下調CaM基因和蛋白的表達，提高AD小鼠不同腦區參與細胞記憶形成機制的鈣調蛋白依耐性激酶2α(CaMKⅡα)的表達，不僅如此，研究還發現黑逍遙散提高海馬環腺苷酸應答元件結合蛋白1(CREB1)的表達，調節Aβ在海馬區的異常代謝，以發揮其改善AD小鼠的學習記憶能力，減緩認知功能的損傷的作用，達到防治AD的效果。崔淑梅等[21]也使用黑逍遙散灌胃干預APP/PS1雙轉基因小鼠，發現黑逍遙散能夠顯著改善AD小鼠的學習記憶能力,其機制可能與減少內質網過度應激反應等方面有關。吳紅彥等[22]通過研究發現黑逍遙散可調節Aβ在海馬區的異常沉積和降解，并改善AD小鼠的學習記憶能力。楊長生[23]通過制作AD大鼠模型，后用黑逍遙散干預，發現黑逍遙能有效降低AD模型大鼠血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素1β(IL-1β)這些炎性因子的表達，改善大鼠的學習記憶能力。

4 黑逍遙散的防治AD的臨床研究

婁勍等[24]使用黑逍遙散加減治療阿爾茲海默病，對照組以腦復康(吡拉西坦片)口服發現治療組療效明顯優于對照組，因此使用黑逍遙散加減治療阿爾茲海默病的療效確切,值得臨床研究進一步發展推廣。目前黑逍遙散防治AD的臨床研究較少，仍缺乏足夠的相關臨床數據的支撐，因此加大黑逍遙散防治AD臨床研究的推廣力度，或許能填補這一空缺。

5 結 語

綜上所述，中醫經典理論以及相關研究表明了血液是人精神意識活動及學習記憶等神志活動的主要物質基礎。黑逍遙散是養血補血，疏肝健脾的經典方劑，從中醫對AD病因病機的理論探討到相關的實驗研究和臨床研究都證明黑逍遙散從血論治AD具有科學性和可行性。盡管目前這些研究數據不夠完善，關于血虛、血瘀型AD模型建立以及中醫干預機制研究較少，臨床研究數據相對缺乏，但這也為繼續深化黑逍遙散防治AD的中西醫機制研究，提供了更為廣闊的空間，以期充分發揮中醫藥在防治AD的特色優勢，為中醫藥治療AD提供新的思路，探尋科學依據，提高中西醫結合防治的水平。