異基因造血干細胞移植后合并韋尼克腦病一例

張趙光 楊建軍 董琳

摘要：韋尼克腦病是一種神經系統的急性或亞急性綜合征，由于各種原因導致硫胺素直接或間接缺乏引起。韋尼克腦病有三個典型的臨床特征，分別是動眼障礙、共濟失調和精神障礙。急性髓系白血病異基因造血干細胞移植后出現該病較為少見。我們報告一名急性髓系白血病患者，在造血干細胞移植后49天出現神經癥狀，通過臨床表現結合患者顱腦磁共振，被診斷為韋尼克腦病。通過肌肉注射維生素B1后，病人得到緩解。

關鍵詞：硫胺素;造血干細胞移植;韋尼克腦病

【中圖分類號】R457.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）15--01

一、病例報告

一名14歲女孩因“右下肢疼痛7天，咳嗽5天”就診，入院后完善相關檢查，骨髓細胞圖片學檢查考慮急性髓系白血病，流式細胞免疫熒光結果示CD34+、CD117+，MPO+少量、CD33+少量、CD19+少量，符合急性髓系白血?。ǚ荕3）免疫表型;FISH檢測示AML1/ETO基因發生融合;染色體示46，XX，t（8;21）（q22;q22）;白血病融合基因分型定量示AML1-ETO陽性。被診斷為急性髓系白血病，既往體鍵。接受異基因造血干細胞移植，患者與父親HLA位點5/10相合，血型O+供B+，排除移植禁忌癥，行親緣異基因骨髓+外周造血干細胞移植。采用IDA+BU/CY預處理方案，移植過程進展順利。移植后，給予促造血、輸注血制品、抗感染、預防GVHD等治療。移植后第4天出現發熱，給予比阿培南、替考拉寧、伏立康唑加強抗感染治療。第6天，患者出現惡心、嘔吐，靜脈補充脂肪乳、氨基酸、葡萄糖等營養物質。定量檢測EB病毒DNA定量。第31天，EB病毒DNA含量為1.55*10^4IU/ml，給予阿昔洛韋抗病毒治療。第42天患者出現血尿，給予環孢霉素和嗎替麥考酚酯預防GVHD。第43天患者出現進行性頭痛、復視、食欲不振、惡心，給予抗排斥、抗感染、促進造血功能等支持性治療。第49天，患者出現嗜睡、意識障礙等中樞神經系統癥狀。為明確原因，行顱腦磁共振檢查。結果（圖1）示韋尼克腦病。我們立即給予靜脈輸注維生素C、葡萄糖溶液、脂肪乳等營養物質，并肌注0.1克硫胺素，每天三次，共6天?；颊呱窠浵到y癥狀較前明顯好轉。

圖1 顱腦磁共振結果顯示

二、討論

異基因造血干細胞移植后，出現神經系統癥狀的原因可能有以下幾個方面：1.使用免疫抑制劑，身體處于免疫抑制狀態，增加感染機會。免疫抑制劑的主要類型有：他克莫司、環孢素等?；颊咭浦埠蟮?3天開始出現頭痛、復視等神經系統癥狀，暫時停用環孢素，患者頭痛癥狀尚未好轉。2.EBV、CMV感染和電解質紊亂也可出現中樞神經系統并發癥。如EB病毒感染可產生的一些中樞神經系統疾病，如急性腦炎、小腦共濟失調、脊髓炎等。所以我們在患者移植后，常規檢測EB病毒DNA定量（表1），并根據血清學證明EB病毒感染時給予阿昔洛韋抗病毒治療，患者出現神經系統癥狀時，血液中可檢測到EB病毒，但我們一直給予抗病毒治療，其神經系統癥狀并沒有改善。第49天患者開始出現嗜睡、意識障礙等，遂我們完善了顱腦腦磁共振檢查，結果提示韋尼克腦病，結合患者癥狀，我們最后診斷為韋尼克腦病。其有三個典型的臨床表現：1.精神狀態的改變和（或）記憶缺陷;2.眼球震顫、眼肌麻痹或其他眼動障礙;3.共濟失調/步態障礙。然而，并不是所有的患者都能表現出這三種典型的臨床表現，至少20%的患者在確診時沒有表現出上述三種典型癥狀。因此，為了提高診斷的準確性和敏感性，需要三種典型癥狀結合以下至少兩種非典型癥狀：飲食減少、眼部體征、小腦癥狀、輕度記憶障礙和意識改變。還需結合相關輔助檢查，如化驗指標、顱腦磁共振等。確診后，由于患者年齡較小，病情緊急，我們立即行靜脈補充維生素C、脂肪乳等營養物質，并肌肉注射100mg維生素B1，每天三次，共6天。患者神經系統癥狀明顯改善。

韋尼克腦病發病機制是缺乏硫胺素（或維生素B1）。其是在細菌、真菌和植物中合成的。它是哺乳動物必需的營養元素。硫胺素在大腦發育和神經系統信號轉導中發揮著重要作用。在生理pH中以陽離子（T+）形式存在，參與神經細胞動作電位，影響神經細胞膜的電傳導和神經信號的釋放，刺激小腦和脊髓的功能和活動。主要以磷酸化的形式起作用，主要形式為TPP（硫胺素二磷酸酯）和TTP（硫胺素三磷酸）。無活性的硫胺素（TMP）是T+在細胞外磷酸化產生，這是活性硫胺素的底物。TPP是人體中最豐富的硫胺素形式。TPP參與了許多物質的代謝和循環，再次被磷酸化形成TTP，其功能主要取決于其在細胞中的位置?？傊谖复稳谐g、長期禁食、慢性酗酒等某些因素的影響下，硫胺素的攝入不足，導致無法形成活性硫胺素，導致神經系統出現一系列癥狀。

對于該病的診斷，上述我們也提到了三個典型的臨床表現，根據這三種臨床表現，有國外研究表示，上述診斷具有94%的敏感性和99%的特異性。但是實際上并不能通過上述診斷來確診該病。還需要結合以下方法。如檢測血液中硫胺素含量，是疑似WE患者硫胺素缺乏的非常有用的確證試驗。當血液結果未出時，如果患者表現出相關神經系統癥狀，考慮為WE，應給予相關治療。當懷疑該病時，通過抽血檢查，有可能最大限度獲得對診斷有用的結果。當患者沒有臨床癥狀時，核磁共振掃描有助于評估是否有神經異常。與臨床癥狀一樣，在這些掃描中出現損傷的大腦區域因人而異。只有58%的患者在核磁共振掃描中發現典型的病變。在這些患者中，可以在丘腦和下丘腦的室旁區域以及中腦導水管周圍區域發現T2信號增加（表示水腫），而小腦和乳頭體的大小可能減小。理想情況下，磁共振成像應在給予硫胺素前進行，因為治療開始后大腦異常會迅速逆轉。但是，患者出現較重的病情，需要緊急治療，這會使得顱腦磁共振結果有所偏差。另外，國外有對WE患者時候尸檢研究，他們發現在大腦的宏觀檢查中，最常見的病變為瞳孔體的萎縮和變色，在大約80%受WE影響的患者中可見。小腦萎縮和腦室擴張也很常見，通常在腦室系統附近發現病變。顯微鏡下，常見的特征包括血管數量增加和乳頭體膠質增生。受影響患者腦組織的其他組織學特征包括微出血、膠質增生、軸突和髓鞘損傷，以及小腦浦肯野細胞的顯著喪失。我們的診斷還是依據生化檢查、顱腦磁共振檢查以及結合患者的臨床表現。對于尸檢報告，我們只是進一步對診斷WE的補充。

患者確診后，給予硫胺素治療計量應為多少。根據國外報道的一些病例，在非酒精性的韋尼克腦病患者中，靜脈注射100mg或200mg硫胺素可以產生良好的效果，而酒精性的韋尼克腦病患者需要500mg硫胺素以及平衡飲食。一些國外指南建議硫胺素的劑量為200毫克，每天靜脈注射3次。我們給予患者肌注100mg硫胺素，每天3次，共6天。并充分給予營養支持治療，患者的神經系統癥狀完全緩解。我們建議患者行顱腦磁共振復查，但患者家屬拒絕檢查，并要求出院。出院后，我們定期隨訪，患者未在出現神經系統癥狀。

我們是否可以在移植后的過程中給予適量補充硫胺素，來預防韋尼克腦病。但硫胺素缺乏引起的臨床癥狀并不是特別明顯，僅建議在胃次全切除術和減肥手術后給予口服維生素或腸外營養來預防。

三、結論

綜上，對于移植后，一些不能經口進食的患者，更應該進行足夠并且全面的營養支持治療。當患者出現神經精神癥狀時，通過臨床癥狀結合相關化驗指標、顱腦磁共振等相關檢查，及時診斷出WE，并給予積極治療，來提高患者預后水平。

參考文獻：

[1]Kohnke S，Meek CL.Don’t seek，don’t find：The diagnostic challenge of Wernicke’s encephalopathy.Ann Clin Biochem.2021;58（1）：38-46.

[2]Nakamura ZM，Deal AM，Park.McCabe SD，Heiling HM，Wood WA，Shea TC and Rosenstein DL.A randomized double-blind placebo-controlled trial of intravenous thiamine for prevention of delirium following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.”Journal of psychosomatic research vol.146（2021）：110503.

[3]Soner Solmaz1，?i?dem Gereklio?lu2，Meliha Tan3，?enay Demir4， Mahmut Yeral1，Asl? Korur2，Can Bo?a1 and Hakan ?zdo?u1“A Rare Complication Developing After Hematopoietic Stem Cell Transplantation： Wernicke’s Encephalopathy.”Turkish journal of haematology：official journal of Turkish Society of Haematology vol.32，4（2015）：367-70.

作者簡介：張趙光（1995.02-），男，漢族，山東省聊城市人，山東第一醫科大學碩士研究生在讀，主要研究方向：內科學。

通訊作者：董琳（1978.10-），漢族，碩士研究生學歷，山東第一醫科大學副教授，主要研究方向：血液腫瘤診治。