沙庫巴曲纈沙坦口服治療中老年慢性心力衰竭51例臨床觀察

曹潔

安徽省第二人民醫(yī)院，安徽合肥230001

慢性心力衰竭（CHF）是臨床的常見危重癥。發(fā)達國家成年人的患病率為1%～2%［1］。目前，CHF的治療目標是改善患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，盡可能預防或逆轉心臟重構，最終降低患者再住院及病死率［2］。目前CHF 患者的5 年病死率仍高達50%［3］。2016年ESC 急慢性心力衰竭診治指南推薦，沙庫巴曲纈沙坦可作為一種新型抗心力衰竭藥物，用于充分臨床治療后癥狀仍未有效緩解的CHF 患者，有助于降低病死率［4-5］。經(jīng)血清可溶性細胞凋亡因子（sFas）、可溶性細胞凋亡因子配體（sFasL）的細胞凋亡途徑是CHF發(fā)生發(fā)展的重要機制之一［6］。我們觀察了沙庫巴曲纈沙坦口服治療中老年CHF患者的效果，并分析血清sFas、sFasL 水平變化，旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療CHF的可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取于 2019 年 9 月—2020 年 2 月間就診于安徽省第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科的CHF患 者 124 例 ，其 中 男 77 例（62.10%）、女 47 例（37.90%），年齡40～85（67.35 ± 9.16）歲。納入標準：符合《中國 CHF 診斷和治療指南 2018》［2］，并依據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級，選取NYHAⅡ～Ⅳ級的患者，既往無沙庫巴曲纈沙坦服用史。排除標準：嚴重肝腎功能不全（Cr＞256 μmol/L，ALT＞80 μ/L），低血壓（BP＜90/60mmHg），急性心力衰竭、有ACEI服用史、血液病、自身免疫病、腫瘤、風濕病、嚴重感染、甲狀腺疾病、過敏、妊娠及哺乳者。采用隨機數(shù)字表法，將124 例患者分為觀察組51 例和對照組73 例。觀察組中男31 例，年齡（68.89 ±9.38）歲，收縮壓（125.93 ± 14.61）mmHg，舒張壓（71.47 ± 11.49）mmHg，心率（75.27 ± 14.68）bpm，血紅蛋白（124.08 ± 22.52）g/L，血肌酐（97.21 ±11.83）μmol/L，谷丙轉氨酶（24.37 ± 5.20）U/L，NYHA 心功能分級為Ⅱ級19 例、Ⅲ級17 例、Ⅳ級15例，伴有冠心病38例、高血壓26例、糖尿病17 例、心肌病6 例、心房顫動9 例，存在吸煙史23 例、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物服用史42 例、β 受體阻滯劑20 例、呋塞米36 例、螺內(nèi)酯38 例、地高辛14例。對照組中男46例，年齡（66.66±8.93）歲，收縮 壓（123.42 ± 17.44）mmHg，舒 張 壓（73.36 ±10.37）mmHg，心率（77.95 ± 13.50）bpm，血紅蛋白（122.53 ± 19.65）g/L，血 肌 酐（100.24 ± 11.74）μmol/L，谷丙轉氨酶（24.15 ± 5.00）U/L，NYHA 心功能分級為Ⅱ級26 例、Ⅲ級27 例、Ⅳ級20 例，伴有冠心病60 例、高血壓41 例、糖尿病32 例、心肌病12例、心房顫動 13 例，存在吸煙史 37 例、ARB 類藥物服用史63例、β受體阻滯劑28例、呋塞米49例、螺內(nèi)酯56 例、地高辛29 例。兩組患者年齡、性別、血壓、肌酐、NYHA 心功能分級、基礎疾病史和服藥史等資料具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準同意，納入患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 觀察組患者中無ARB 類藥物服用史者直接口服沙庫巴曲纈沙坦（國藥準字H20170344），存在ARB類藥物服用史者將ARB類藥物替換為沙庫巴曲纈沙坦。根據(jù)患者的血壓、心率，以沙庫巴曲纈沙坦25或50 mg為起始劑量，2次/天，2～4 周根據(jù)患者血壓調(diào)整劑量，最終到達靶劑量200 mg，2次/天（或患者最大耐受劑量，需保證患者血壓≥90/60 mmHg）。對照組口服ARB治療。兩組均連續(xù)治療6個月。

1.3 療效判定及血清 NT-proBNP、sFas 及 sFasL 檢測方法 ①療效判定 治療6 個月時參考NYHA 心功能分級判定兩組治療效果，測算治療總有效率。顯效：心功能改善≥2級，胸悶等臨床癥狀完全緩解，24 小時凈出量≥500 mL/d ；有效：心功能改善1級，胸悶等臨床癥狀部分緩解，24 小時凈出量0～500 mL/d；無效：心功能改善＜1 級，胸悶等臨床癥狀緩解不明顯，24 小時凈出量＜500 mL/d。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②血清NT-proBNP、sFas 及sFasL 檢測 分別于治療前后采集兩組靜脈血，采用生化分析儀（PL-008AS 型LISA）檢測血清NT-proBNP，酶標儀（TIANSHI SM-3 型ELISA法）檢測血清sFas及sFasL。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。NT-proBNP 呈偏態(tài)分布，經(jīng)相關處理后，LgNT-proBNP 呈正態(tài)分布；其余數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t或t’檢驗；計數(shù)資料用例或%表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson 或Spearman 相關系數(shù)分析指標相關性分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

治療后觀察組無效2 例、有效23 例、顯效26 例，治療總有效率96.08%（49/51），對照組分別為11、39、23 例及84.93%（62/73），兩組治療總有效率比較，P＜0.05。

觀察組、對照組治療前血清sFas 水平分別為（2.09± 0.50）、（2.00± 0.51）ng/mL，治療后分別為（1.56± 0.37）、（1.83±0.49）ng/mL。觀察組、對照組治療前血清 sFasL 水平分別為（0.36 ± 0.17）、（0.34±0.15）ng/mL，治療后分別為（0.24±0.14）、（0.29±0.10）ng/mL。觀察組、對照組治療前LgNT-proBNP 水平分別為（2.92 ± 0.68）、（3.02 ± 0.72）ng/mL，治療后分別為（2.00± 0.05）、（2.18± 0.51）ng/mL。治療后兩組血清sFas、sFasL 及LgNT-proBNP 水平與治療前比較，P均＜0.05；治療后觀察組血清 sFas、sFasL 及 LgNT-proBNP 水平與對照組比較，P均＜0.05。

Spearman相關分析結果顯示，治療前血清sFas、sFasL 水平與血清 NT-proBNP 水平呈正相關（r分別為 0.412，0.336，P＜0.05），治療后患者血清 sFas、sFasL 水平與患者血清NT-proBNP 水平呈正相關（r分別為0.345，0.456，P＜0.05）。

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），是臨床治療CHF 的突破性藥物。沙庫巴曲纈沙坦通過纈沙坦抑制RAAS 系統(tǒng)從而抑制心室重構，通過沙庫巴曲抑制腦啡肽酶降解利鈉肽水平，二者聯(lián)合協(xié)同起到舒張血管、促尿鈉排泄的作用［7-8］。一項針對射血分數(shù)減少的慢性心力衰竭（HFrEF）患者的大型臨床研究［9］，共納入8 399 例患者，NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，中位隨訪時間27個月，與服用依那普利的患者比較，服用沙庫巴曲纈沙坦患者心血管病死風險及心衰住院風險均降低20%、全因病死風險降低16%；服用沙庫巴曲纈沙坦的患者在因心衰發(fā)作的急診就診率甚至住院率方面同樣具有優(yōu)勢；盡管相比于依那普利組，沙庫巴曲纈沙坦治療組中癥狀性低血壓發(fā)生率稍高，但其因低血壓停藥的比例并未增加，說明其具有良好的安全性，有較好的預后和癥狀的改善。PARAMOUNT 研究［10］是針對射血分數(shù)正常的CHF 患者，參與該研究共有13個國家、65個研究中心，研究結果顯示，在服藥12 周時沙庫巴曲纈沙坦組患者NT-ProBNP 的水平較對照組明顯降低；服藥36周時沙庫巴曲纈沙坦組患者左心房直徑和容積均減少、心功能分級有一定程度改善。另有研究［11］發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦治療者比較，沙庫巴曲纈沙坦治療的射血分數(shù)正常的CHF 患者心因病死率低、NYHA 分級改善率高，腎功能惡化率低。2016 年ESC 急慢性心力衰竭診療指南推薦ARNI替代ACEI用于經(jīng)過“金三角”規(guī)范合理治療后癥狀仍不能改善的心衰患者，以減少再住院率、降低心力衰竭病死率（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)）［12］。2017 年心力衰竭管理指南（美國心臟病學會、美國心臟協(xié)會、美國心力衰竭學會聯(lián)合）發(fā)布的推薦射血分數(shù)≤35%的心力衰竭患者酌情使用（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)），并推薦能耐受、有癥狀的NYHA 分級為Ⅱ～Ⅲ級的HFrEF患者ACEI/ARB將替換為ARNI（Ⅰ類推薦，B 級證據(jù)）［13］。本研究結果顯示，與治療前比較，治療后觀察組血清 sFas、sFasL 及 LgNT-proBNP 水平均降低，同時觀察組患者的心功能治療總有效率較對照組高。

心肌細胞的凋亡機制在心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展中有重要的作用，尤其是Fas/FasL 途徑。Fas 蛋白有膜結合型（mFas）和可溶型（sFas）兩種，在人的外周血中可檢測到sFas和sFasL，通過檢測上述指標的表達了解細胞凋亡程度。CHO 等［14］研究顯示，sFas與sFasL 的表達與CHF 相關。NT-proBNP 目前已作為評價心力衰竭的診斷及預后的一項重要指標［15］。NT-proBNP 是BNP 分裂后沒有活性的N 端片段，其半衰期較長，在體外穩(wěn)定性高于BNP，采集難度低于BNP，且不易受外源 BNP 成分的藥物影響［16］。血清NT-proBNP 水平對CHF 有較好的診斷價值，且隨患者心功能級別增高，診斷價值更高［17］。故本研究通過研究CHF 患者血清NT-proBNP 水平與血清sFas、sFasL 水平的相關性，評估患者CHF 嚴重程度。因NT-proBNP 呈偏態(tài)分布，故本研究選用Spearman 相關系數(shù)進行相關性分析，研究結果顯示，治療前后所有患者的 sFas、sFasL 分別與 NT-proBNP 均呈正相關，說明sFas、sFasL與CHF嚴重程度相關。

綜上所述，口服沙庫巴曲纈沙坦治療中老年CHF效果較好。沙庫巴曲纈沙坦口服治療的中老年CHF血清sFas、sFasL 水平降低。沙庫巴曲纈沙坦可能通過干預細胞凋亡途徑，改善CHF患者的心功能，且相對于ARB類藥物，ARNI對患者心臟功能的改善更有優(yōu)勢。本研究依托于本研究諸多臨床數(shù)據(jù)的分析，但存在納入病例來源單一，樣本量較小等缺點。今后應進一步擴大樣本量，進行多中心的觀察研究。