幽門螺旋桿菌感染和抑郁癥的相關性

郭宇弘，曹峰

(貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002)

0 引言

抑郁癥是一種由多種原因引起的以持續心境低落為主要特征的一類臨床常見的精神疾患[1]，患病率很高。據世界衛生組織的調查報告顯示，全世界目前大約有3.5億人患有抑郁癥[2]，并且呈不斷上升趨勢。這一趨勢可能與社會因素、環境因素及胃腸道菌群改變等有關。抑郁癥的遷延不愈和反復發作對預后有著負面影響，這不僅成為全球疾病負擔的重要原因，也會出現一些精神疾病的合并癥[3]。抑郁癥發病機制復雜，通常認為與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)異常、炎性因子激活和神經遞質減少等因素有關[4]。H.pylori是引起胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌等消化系統疾病的致病菌。有研究顯示H.pylori感染可誘導中樞神經系統炎癥相關機制進而影響情緒及大腦活動。本文就H.pylori感染與抑郁癥的關系及其潛在可能機制作一概述。

1 H.pylori流行病學

H.pylori是臨床上常見的致病菌之一。有研究指出，慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的發生、發展與H.pylori感染密切相關[5]。世界范圍的內H.pylori感染分布廣泛，據統計全世界患病率達20%～80%[6]，而我國的平均感染率已達到56%[7]。

H.pylori屬革蘭陰性菌，表現為單級、多鞭毛、螺旋彎曲狀，是定植在胃黏膜上皮表面和粘膜間層之間的微需氧細菌，主要通過消化道傳播。一般情況下，胃能夠分泌胃酸、胃蛋白酶等方式實現自我保護。感染H.pylori后，其會借助一側鞭毛提供動力穿過黏膜層進入胃部，并通過黏附素與上皮細胞緊密結合，避免了隨胃部蠕動而被排出；另一方面H.pylori所富含的尿素酶，可以水解產生氨，形成保護層，抵抗胃酸侵蝕，并且能夠改變胃內的高酸環境。其次H.pylori在胃內定植后會釋放相關毒素，如細胞毒素相關蛋白A(CagA)、空泡毒素A(VacA)等。CagA通過影響胃上皮細胞的基底形成、細胞骨架變化、細胞的增殖以及刺激胃上皮細胞分泌白介素8(IL-8)等影響宿主細胞[8]；VacA作為一種分泌蛋白，能與肥大細胞結合進而誘導炎性因子的釋放，加重胃黏膜損傷。這些都是H.pylori能夠定植于胃內的條件。

2 抑郁癥發病機制

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸異常

研究提示，機體內菌群能在下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的發育和調控中發揮重要作用。通常抑郁癥患者都伴隨有HPA軸的功能亢進和外周血皮質醇的上升。當外界應激刺激大腦時，皮層向下丘腦傳遞信號，HPA軸增加皮質醇濃度以及腦脊液中促腎上腺皮質激素釋放激素。通常情況下，應激會導致體內糖皮質激素一過性增高，但長期反復的應激會使機體內的糖皮質激素保持在較高的水平。海馬神經前體細胞富含糖皮質激素的受體。因此較高水平的糖皮質激素會損傷海馬神經，導致海馬區的縮小。機體伴隨著HPA軸的改變，損傷海馬細胞而出現情緒低落等抑郁狀態。

2.2 炎性因子激活

細胞因子通過自分泌、旁分泌和內分泌發揮作用，在創傷、免疫和感染過程中被激活。細胞因子具有傳遞細胞間信息、參與體內動態平衡和修復受損組織的作用。根據細胞因子的作用機制，可被分為促炎性因子和抗炎性因子，前者包括IL-1、IL-6、TNF-α等，后者有IL-3、IL-4、IL-10等。炎性因子在生理狀態下可促進神經的形成，而在過度的炎癥應激狀態下，反而會破壞神經的形成、影響神經元的正常功能[9]。IL-1、IL-6及 TNF-α等炎性因子主要是通過氧化應激、萎縮、興奮性毒性等導致神經元的功能異常[10]。研究表明[11]增加炎癥所產生的細胞因子，如L-6及TNF-α和IFN-γ，可能會活化吲哚胺-2，3-脫氧酶；而糖皮質激素會引起氨酸-2，3-雙加氧酶的活化。作為5-HT前體的吲哚胺-2，3-脫氧酶和色氨酸-2，3-雙加氧酶在炎癥因子的影響下，限制了5-HT的形成，進而降低了人體快感。細胞因子之間通過相互作用，調控神經內分泌系統，影響氧化應激、神經凋亡等，進而影響抑郁癥的發生、發展。

2.3 神經遞質分泌異常

神經遞質是神經細胞之間的交流使者，在個體心理和行為中起著重要作用。抑郁癥的發生、發展與神經遞質的異常密切相關[12]。傳統的腦源性神經營養因子(BDNF)假說認為，BDNF是神經生長的重要調節因子，BDNF的水平降低和神經細胞凋亡的增加都可引起抑郁癥狀。抗抑郁治療通過增加腦內BDNF等神經營養因子和生長因子的含量、減少海馬神經元的凋亡，進而促進神經元的生長，達到改善認知和情緒的目的[13]。

3 H.pylori感染對抑郁癥的影響

人類胃腸道含有近100種對健康至關重要的細菌，這些微生物對免疫系統的正常發育至關重要。胃腸道菌群通過自身及其代謝產物影響機體，反之機體也可通過神經系統、免疫系統及內分泌系統等途徑調控胃腸道菌群，維持機體的內外的動態平衡，這種雙向調控的機制稱為微生物-腸-腦軸[14]。大量證據表明，胃腸道菌群通過免疫、下丘腦-垂體-腎上腺軸、神經遞質三個方面調控情緒及大腦活動[15]。研究表明，胃腸道菌群紊亂與情志疾病的發生發展存在聯系，在動物實驗也證實，將抑郁癥患者糞便中的微生物植入無菌小鼠體內后發現，小鼠出現抑郁樣癥狀[16,17]，進一步表明胃腸道菌群的紊亂與抑郁之間存在聯系。并且在胃腸道中也發現許多參與大腦功能調控的神經肽和神經遞質，如5-HT、NE、CO、DA等。研究發現，胃腸道菌群可以通過直接改變神經遞質的水平，從而對神經元產生影響。

H.pylori作為胃腸道的一種常見致病菌，對胃腸道微生物群和其穩態的影響起很大作用。有研究證明H.pylori的感染可誘導中樞神經系統炎癥相關機制和介質，如各種細胞因子和趨化因子的合成，這可能對中樞神經系統炎癥和神經退行性變產生影響，進一步發揮調控行為、情緒、抑郁癥狀和認知能力的作用。

張成[18]在120例功能性胃腸病患者和120例健康人群的對照研究中發現，功能性胃腸病患者的抑郁、焦慮發生率較高，且其胃腸道癥狀嚴重程度與抑郁、焦慮程度有關。這說明慢性胃腸疾病與焦慮和(或)抑郁狀態直接相關。張燕等[19]對235例慢性非萎縮性胃炎的患者進行調查中發現，伴有焦慮和(或)抑郁情緒患者的H.pylori陽性率明顯高于無焦慮、抑郁的患者。這說明H.pylori感染與焦慮抑郁情緒之間存在一定的聯系；劉茂霞等在對132例Hp陽性慢性萎縮性胃炎伴焦慮抑郁患者研究中發現[20]，對采用常規四聯療法聯合益生菌治療方案的患者其漢密爾頓焦慮量表評分(hamilton anxiety scale，HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)評分明顯低于采用常規四聯療法。初步證明幽門螺旋桿菌感染與抑郁癥之間有一定的相關性。研究報道各種消化系統疾病與焦慮抑郁情緒密切相關，因而關注胃腸病患者的心理狀態是非常必要。

H.pylori感染可能導致或加重抑郁狀態甚至出現抑郁癥的機制目前尚不明確。曾有報道發現H.pylori感染引起胃腸道菌群正常生理狀態改變，是通過迷走神經引起中樞神經系統發生改變[21]。研究證明細胞因子可以通過單胺類神經遞質、HPA軸影響神經可塑性等方面誘導抑郁癥發生。H.pylori感染導致機體免疫反應被激活、細胞因子釋放，某些細胞因子(如IL-1β、IL-6等)和腎上腺皮質激素釋放激素水平升高，導致HPA軸的異常活動，進而機體出現了抑郁癥狀[22]。研究顯示感染H.pylori后，其釋放神經毒性導致神經元炎癥，引起腦腸軸異常，出現負面情緒[23]。前期的動物實驗也得以證實。在感染H.pylori后，小鼠腦組織中的5-HT、GABA含量減少，治療后二者含量升高，證明H.pylori感染與精神情緒有一定的關系。神經內分泌可導致雌性大鼠出現類似抑郁的行為，提示胃腸道可以通過腦腸軸影響大腦功能，并且誘導行為心理發生變化，故推測H.pylori感染是通過引起胃內炎癥進而使機體產生抑郁情緒[24]。

綜上所述，諸多流行病學和基礎研究提示胃腸道菌群與抑郁癥之間存在聯系。H.pylori作為常見的致病菌，其通過內環境和神經反饋等作用導致炎癥反應和內分泌調節。H.pylori感染后機體的變化與抑郁癥的變化基本相似，臨床上H.pylori陽性的患者出現抑郁狀態在十分常見，但在動物實驗范疇尚未被探討和研究。H.pylori感染是否足以使抑郁癥發病目前尚不可知，仍有待進行。