阿帕替尼聯合替吉奧二線治療晚期胃癌的療效及安全性觀察

劉楨 鄧立春 曹向明 劉雄偉

（江陰市人民醫院腫瘤科 江蘇 江陰 214400）

目前我國胃癌的發病率呈逐年增高趨勢，據我國腫瘤登記中心統計，全國每年胃癌新增病例約占總癌癥新增病例的11%左右，因此研究對胃癌的防治工作有著重要的意義。近年來胃癌發病群體不斷擴大，胃癌早期無特異性表現，持續進展至出現體重減輕疼痛癥狀時，多數已進入中晚期。目前晚期胃癌的治療手段有限，主要以化療為主[1]。經過對晚期胃癌幾十年的臨床研究，目前并無國際上統一的標準一線化療方案，比較公認的有紫杉類、奧沙利鉑類、氟尿嘧啶類藥物，但一線化療失敗后，尚缺乏標準的二線方案。因此探求有效、耐受性好、毒副反應小的二線治療方案極為重要，近年來阿帕替尼、替吉奧單藥在胃癌中的療效較為肯定[2]，但兩藥聯合協同治療的作用尚不明確。本研究以我院2017 年7 月—2020 年3 月晚期胃癌患者60 例為研究對象，重點分析阿帕替尼聯合替吉奧治療的有效性及安全性，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年7 月—2020 年3 月我院一線化療失敗的晚期胃癌患者60 例為對象。隨機分為兩組，各30 例。對照組：男17 例、女13 例，年齡36 ～78 歲，平均（58.36±1.28）歲；研究組：男18 例、女12 例，年齡36 ～78 歲，平均（60.12±1.05）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義，P ＞0.05，具有可比性。

納入：①納入病例均為Ⅲb 或Ⅳ期胃癌患者并經組織病理學確診；②卡氏評分大于80 分；③預期生存時間超過3 個月；④CT 或MRI 影像學上存在一個及以上可檢測病灶；⑤標準一線化療方案失敗；⑥本次由我院倫理委員會支持，患者及家屬均同意。排除：①早期或中期胃癌者；②活動性出血灶或出血傾向者；③相關藥物禁忌及過敏者；④嚴重免疫系統、血液系統、內分泌系統疾病者；⑤重度骨髓抑制、肝腎功能嚴重不健全者；⑥處于妊娠、哺乳期女性；⑦臨床資料殘缺者；⑧依從性較差或中途退出者，符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

對照組：應用替吉奧，口服，結合患者體表面積大小選擇合適的用藥劑量，體表面積＜1.25m2者，替吉奧40mg 口服bid；體表面積1.25 ～1.50m2者，替吉奧50mg 口服bid；體表面積＞1.50m2者，替吉奧60mg 口服bid，早晚餐后服用較適宜，口服2 周停藥1 周為1 個療程，持續治療6 個療程。

研究組：在對照組基礎上聯合阿帕替尼，口服，每日1 次，劑量500mg，根據患者耐受程度調整用藥劑量，無法耐受者可減少至250mg，每日1 次，1 個療程為28d，持續治療至進展或出現不可耐受的不良反應。

1.3 觀察指標

比較臨床療效：采用RECIST 1.1 標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。客觀緩解率（ORR）為CR+PR，疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD[3]。

比較兩組無進展生存時間（PFS）：開始治療到患者疾病進展或死亡的間隔時間。

比較兩組血清腫瘤標志物水平：血清CA199、CEA、CA125水平。

比較不良反應率：血液學不良反應（白細胞血小板降低）；非血液學副反應（胃腸道反應、手足皮膚反應、高血壓、腹瀉、蛋白尿）。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS24.0統計學軟件分析處理，計數資料采用率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料用均數±標準差（±s）表示，行t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 治療效果評價

針對晚期胃癌的二線治療，研究組的ORR（16.67%）高于對照組（6.67%），差異無統計學意義（P=0.085）；研究組的DCR（76.67%）高于對照組（46.67%），差異顯著（P=0.016）,見表1。

表1 兩組近期療效對比（例）

2.2 無進展生存期

單藥替吉奧二線治療晚期胃癌的中位無進展生存期為3.93個月，而聯合阿帕替尼后則為5.07 個月，差異有統計學意義（P=0.013），見圖1。

圖1 兩組無進展生存時間比較

2.3 腫瘤標志物CA199、CEA、CA125 水平

阿帕替尼聯合替吉奧組檢測血清中的CA199、CEA、CA125 水平顯著低于單藥替吉奧組，差異具有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標志物水平對比（±s）

表2 兩組血清腫瘤標志物水平對比（±s）

2.4 不良反應發生率比較

研究組相比對照組高血壓（P=0.038）、蛋白尿（P=0.044）的發生率增高。阿帕替尼聯合替吉奧組共發生I ～Ⅱ級高血壓5例，1例發生Ⅲ級高血壓，經過降壓藥治療后血壓控制在正常范圍。阿帕替尼聯合替吉奧組出現6 例I ～Ⅱ級蛋白尿，均未對阿帕替尼劑量進行調整。其他非血液學不良反應包括胃腸道反應、手足綜合征、腹瀉及血液學不良反應（白細胞血小板降低）兩組間差異無統計學意義（P ＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應率對比[n(%)]

3.討論

胃癌的治療主要以手術為主綜合治療，雖然隨著胃鏡體檢的普及以及大家的意識增強，越來越多的早期胃癌被發現，但發現時已為晚期的胃癌患者占多數，已無手術指征。晚期胃癌患者采取藥物化療，可有效緩解病情，延緩病灶轉移，延長患者的生存周期，但隨著一線藥物耐藥后目前無標準二線方案可以選擇[4]，因此探討有效、不良反應小、耐受性高的二線治療方案對改善晚期胃癌患者預后及延長生命周期有重要作用。

替吉奧作為一種新型的口服類氟尿嘧啶藥物，已有十余年的研究歷史，S-1 不僅包含替加氟這種5-FU 前體藥物，還包含了奧替拉西和吉美嘧啶兩類調節劑，用藥后通過酶代謝的作用來抑制5-FU 的分解，延長半衰期，故能獲得與5-FU 持續靜脈滴注相似的效果。奧替拉西對5-氟尿嘧啶磷酸化具有選擇性抑制作用，在胃腸道中濃度較高，可降低5-FU 在胃腸道中的毒性和不良反應[5-6]。阿帕替尼作為新一代小分子抗血管靶向藥物，可阻斷VEGFR-2 信號傳導來抑制腫瘤新血管的生成[7]。有很多研究顯示阿帕替尼在多種腫瘤中均有不俗的表現，但藥物聯合治療模式逐漸形成新的治療格局，周彩存教授團隊發現阿帕替尼能通過增加CD8+T 細胞的組織浸潤，減緩組織缺氧，重塑腫瘤微循環來增強PD-1/PD-L1 的療效，那阿帕替尼聯用化療是否也能達到協同的效果呢，本次研究結果顯示，阿帕替尼協同替吉奧在ORR、DCR 上均高于單藥替吉奧組,中位無進展生存期亦長于替吉奧組（5.1 月/3.9 月），提示阿帕替尼聯合替吉奧可能起到藥物協同增效作用，使兩者聯合療效顯著優于單藥替吉奧，其藥理協同的具體機制仍有待于進一步研究。

綜上，晚期胃癌應用阿帕替尼聯合替吉奧治療，能增強治療效果，延長中位無進展生存時間，降低血清腫瘤標志物水平，改善患者生存質量，不良反應在可控范圍，可臨床應用。