左西孟旦聯合重組人腦利鈉肽治療急性失代償心衰的臨床療效觀察

劉歡 柴曉利( 通訊作者)

（湖南中醫藥大學臨床醫學院＜湖南省腦科醫院＞ 湖南 長沙 410000）

急性失代償期心衰，是各種心血管疾病的終末期表現和主要的死因。近年來，一些新藥如左西孟旦、重組人腦利鈉肽等，不斷進入臨床，給心衰患者提供了更多的選擇。左西孟旦是一種鈣增敏劑，主要是通過于肌鈣蛋白c 的結合產生正性肌力作用，同時還具有擴張血管的作用，不增加心肌耗氧量，不影響心室的舒張功能[1]。LIDO 對203 名低心輸出量心衰患者進行多中心、隨機、雙盲研究表明，左西孟旦對比于多巴胺，能更有效的提高患者血流動力學指標。RUSSLAN 研究表明左西孟旦能減少心衰惡化的風險。SURVIVE 研究表明，左西孟旦能顯著降低患者BNP 水平[2-4]。重組人腦利鈉肽在2018 年的心衰指南中推薦治療急性心衰，為Ⅱa 類，B 級證據，,主要通過擴張靜脈和動脈(包括冠狀動脈)，降低心臟的前、后負荷；同時具有一定的促進鈉排泄、利尿及抑制腎素-血管緊張素一醛固酮系統和交感神經系統的作用，從而阻斷急性心衰的惡性循環[5]。在我國進行的IV 期臨床實驗，納入2160 例急性心衰或慢性心衰急性發作的患者，rhBNP能迅速改善患者的呼吸困難，有一定的利尿作用，改善LVEF，降低NT-proBNP，安全良好，不良事件發生率低[6]。既往大量國內外臨床研究表明，左西孟旦或新活素對急性心衰患者有很好的療效及安全性。本研究以左西孟旦為對照，旨在評價左西孟旦聯合重組人腦利鈉肽治療急性失代償期心衰的臨床療效及安全性。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 月—2019 年1 月在湖南省腦科醫院心內科住院的符合入選標準的急性失代償期心衰患者60 例，常規治療24h 療效不佳，最終納入患者60 例，按隨機信封方法，分為兩組，其中左西孟旦組（levo）30 例，聯合組組（rhBNP+levo）30 例。

入選標準：所有患者均符合中華醫學會心血管病學分會發布的急性心衰診斷標準，同時符合下列條件：(1)年齡＞18 歲；(2)心功能分級為Ⅲ～ⅣI 級（NYHA）；(3)LVEF ＜40%。

排除標準：（1）血壓收縮壓＞180mmHg 或＜90mmHg；（2）嚴重的肺部疾病、瓣膜性心臟病、甲亢性心臟病、肥厚性心肌病、ACS；（3）嚴重肝腎功能不全(血肌酐≥265umol/L；ALT、AST ≥正常上限的3 倍）；（4）嚴重的心律失常未控制；（5）安裝循環輔助裝置；（6）電解質紊亂未糾正；（7）妊娠期婦女；（8）不同意使用左西孟旦或重組人腦利鈉肽。

1.2 方法

入組患者均采集病史、體查并記錄基本生命體征，24h 尿量，并于治療前后評估心功能分級，完善相關實驗室檢查、床旁心臟超聲檢查，記錄LVEF、LVEED 值。

左西孟旦組：在常規抗心衰治療上，泵入左西孟旦注射液，先12μg/（kg·min），負荷量注射10min 后，以0.1μg/（kg·min）靜脈持續泵入23h50min。

聯合組：在對照組基礎上，給予rh-BNP，先以0.15μg/kg負荷量靜脈注射3min，然后以0.0075μg/（kg·min）靜脈持續泵入72h。

兩組患者治療期間均保持患者收縮壓≥100mmHg,若持續性的低血壓、電解質紊亂、頭痛、心率失常、過敏等不良反應，根據患者情況及時調整藥物泵入的速度，并給予對癥支持治療，必要時減量、停用藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1 基本生命體征及24h 尿量的變化：記錄患者治療前、24h、48h、72h 的心率、收縮壓、呼吸頻率、24h 尿量的變化。

1.3.2 實驗室指標：記錄患者治療前及治療3d 后的ALT、AST、Cr、Na+、K+、NT-proBNP 等檢查結果。

1.3.3 心臟超聲：由同一位醫生于治療前及治療3d 后進行床旁心臟彩超，記錄患者LVEF、LVEED 值。

1.3.4 臨床療效評價。顯效：心功能（NYHA 分級）提高2級及以上，患者的癥狀體征等明顯改善。有效：心功能（NYHA分級）提高1 級，患者的癥狀體征等部分改善。無效：心功能無明顯改善甚至惡化。

總有效率＝（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.5 記錄藥物的不良反應 包括低血壓、心律失常、頭痛、胃腸道反應、電解質紊亂、肝腎功能損害、過敏反應等。

1.4 統計學分析

數據采用SPSS23.0統計學軟件分析處理，計數資料采用率（%）表示，行χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（±s）表示，行t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組患者的一般資料

兩組患者的年齡、性別、心功能分級、基礎疾病、合并疾病、基礎利尿劑用量等，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者的血壓、心率、呼吸頻率等生命體征及24 小時尿量的變化

兩組患者治療后24h、48h、72h 的心率、呼吸頻率明顯好轉，與治療前相比差異有統計學意義（P ＜0.05），但組間差異無統計學意義（P ＞0.05）。兩組患者治療后血壓有下降趨勢，但組內、組間差異無統計學意義（P ＞0.05）。兩組患者24h、48h、72h尿量較治療前增高，差異有統計學意義（P ＜0.05），聯合組尿量升高顯著高于左西孟旦組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者的LVEF、NT-proBNP、LVEED 的變化

兩組患者與治療前相比，治療3d 的LVEF 有明顯升高，差異有統計學意義（P ＜0.05），聯合組比左西孟旦組升高的更明顯，差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩組患者的NT-proBNP 較治療前均明顯下降，差異有統計學意義（P ＜0.05）。實驗組比對照組下降更明顯，差異有統計學意義（P ＜0.05）。兩組患者的LVEED較治療前下降，但組間和組內差異無統計學意義，見表3。

表2 兩組患者治療期間收縮壓、心率、呼吸頻率、24h 尿量的變化（±s）

表2 兩組患者治療期間收縮壓、心率、呼吸頻率、24h 尿量的變化（±s）

注：a 與治療前相比，Pa ＜0.05；b 與左西孟旦組相比，Pb ＜0.05。

組別 心率（次/分） R（次/分） SBP（mmHg） 24h 尿量（mL）左西孟旦組（n=30） 聯合組（n=30） 左西孟旦組（n=30） 聯合組（n=30） 左西孟旦組（n=30）聯合組（n=30） 左西孟旦組（n=30）聯合組（n=30）治療前 101.2±23.4 99.8±25.3 26.9±5.4 26.4±4.6 134.9±19.6 138.7±21.2 1080±112 1120±155治療24h 后 87.2±17.2a 87.3±18.4a 19.3±4.5a 19.1±5.2a 131.3±25.2a 130.7±27.8a 1370±165a 1500±190ab治療48h 后 82.1±16.5a 81.2±16.6a 18.4±4.3a 17.9±4.1a 128.4±19.8a 131.5±17.2a 1480±248a 1690±312ab治療72h 后 77.6±15.4a 77.9±17.7a 17.4±±5.0a 17.1±5.2a 126.5±20.5a 128.7±19.4a 1550±402a 1770±530ab

表3 患者治療前后的LVEF、NT-proBNP、LVEED（±s）

表3 患者治療前后的LVEF、NT-proBNP、LVEED（±s）

2.4 臨床療效的比較

聯合組臨床療效改善率顯著高于左西孟旦組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表4。

表4 患者治療前后的臨床療效（例）

2.5 兩組患者治療前后肝腎功能、電解質的變化

兩組患者與治療前相比，治療3 天后的AST、ALT、Cr、Na+、K+的水平無明顯變化，兩組內及組間差異均無統計學意義（P ＞0.05），見表5。

2.6 不良反應的比較

治療期間左西孟旦組出現1 例低血壓，1 例頭痛。聯合組出現2 例低血壓，1 例用藥后短暫的竇性心動過速，經過及時調整用藥劑量及對癥支持治療后，均得到明顯緩解，差異無統計學意義（P ＞0.05）。兩組患者均未出現明顯消化道反應、心律失常、肝腎功能損害、過敏等不良反應，未見嚴重不良反應。

表5 兩組治療前后的肌酐、ALT、AST、Na+、K+的變化（±s）

表5 兩組治療前后的肌酐、ALT、AST、Na+、K+的變化（±s）

3.討論

急性失代償期心衰，目前臨床治療主要以減輕水鈉潴留、心臟的負荷，增加心肌收縮力為主。左西孟旦作為一種新型的正性肌力藥，主要是通過與肌鈣蛋白c 結合，增加心肌收縮蛋白對 Ca2+的敏感性，從而來提高心肌收縮力，同時還有一定的血管擴張和心臟的保護功能.左西孟旦的代謝產物OR-1896 的半衰期為高達80h，它的作用時間大概能持續1 周[7]。雖然SURVIVE、REVIVE 兩項大型臨床實驗沒有證實左西孟旦能改善患者預后，但兩項薈萃分析，一份納入了6000 多名患者，而一份涉及5000 多名患者的真實登記（ALARM-HF）強烈表明左西孟旦能改善患者長期生存預后[8]。目前β 受體阻滯劑在整個心力衰竭人群中有很高的處方率，與多巴胺相比，左西孟旦對這類患者的血流動力學作用沒有明顯的減弱，所以目前左西孟旦在國內外指南被優先推薦于此類患者[9]。急性失代償期心衰時，各種神經體液因子被激活，參與心肌和血管的重塑，內源性的BNP 可能會相對不足。rhNBP 此時通過外源性的補充BNP，能降低肺動脈楔壓、外周血管阻力并減輕鈉水潴留,改善血流動力學，從而發揮積極的抗心衰作用。

本研究結果顯示：兩組患者治療后的心率、呼吸頻率、24h 尿量，都明顯改善，同時對肝腎功能、電解質無明顯影響，未見明顯嚴重不良反應，考慮無論單用左西孟旦或兩藥聯用，療效確切、安全。兩組患者雖然出現了3 例低血壓，1 例頭痛，1 例短暫心動過速過速，經過停用血管擴張劑、降低滴住速度等處理，所有患者收縮壓都能維持在100mmHg 以上，未出現停用情況。兩組患者治療后血壓有下降趨勢，但兩藥聯用與單用左西孟旦相比并沒有出現明顯的血壓下降，可能與我們入組的病人基礎血壓偏高，重組人腦利鈉肽、左西孟旦維持劑量偏低有關，但仍需要我們注意在使用過程中密切監測血壓。兩組患者治療后尿量進行性增加，說明左西孟旦能通過持續改善患者心功能，增加腎臟的灌注，從而增加尿量。聯合組尿量增加明顯，說明rhBNP 具有一定的利尿作用。聯合用藥相比左西孟旦，能顯著提高患者的臨床療效，可能與尿量增加、與更低的NT-proBNP 水平、更高的LVEF 有關。說明兩藥聯用能通過不同的作用機制，增加尿量，同時還可以持續改善患者的血流動力學，在增加心肌收縮力的同時使擴血管作用進一步加強，從而進一步降低心臟的前后負荷，與楊平等[10]研究結果相似。本研究不足之處，樣本量較小，反映心功能的指標較少，未進行血流動力學監測、6mi n 步行試驗等客觀指標，可能對研究結果有一定的偏移。

綜上所述，左西孟旦聯合rhB NP 能提高臨床療效，改善患者的心功能，同時對血壓、腎功能影響不大，安全性好。值得臨床應用。