特發性擴張型心肌病合并肺動脈高壓患者的超聲心動圖和相關實驗室指標的特征分析

趙 丹，黃 彤，史洪博

大連醫科大學附屬第一醫院檢驗科，遼寧大連 116000

左心疾病相關性肺動脈高壓(PAH-LHD)是肺動脈高壓(PAH)中最常見的類型，約占PAH的50%[1-2]。目前，對于單一的左心疾病導致的PAH國內報道較少，研究較多的是多種左心疾病合并的PAH。本研究選取了單一左心疾病[特發性擴張型心肌病(IDCM)]，對其合并PAH的臨床特征進行探討。右心導管檢查是PAH診斷的“金標準”，但為有創操作，費用高，不能用于常規篩查及復查[3-5]。2015年《肺動脈高壓診斷和治療指南》[1]將超聲心動圖作為一種無創輔助診斷檢查，用來排查可疑PAH。目前臨床常根據三尖瓣反流峰值速度(TVR)和估測的右房壓計算肺動脈收縮壓，但其準確率只有40%～70%，假陽性率高[5-6]。有研究表明，依據TVR及其他超聲心動圖結果對PAH可疑患者進行危險度評估，可有效克服估算法存在較高假陽性率的問題[7]。近年來，有研究致力于篩選生物學標志物來評估PAH風險，已發現一些指標與PAH的嚴重程度相關[4,8-9]。本研究依據《肺動脈高壓診斷和治療指南》[1]及其相關指標對IDCM合并PAH的患者進行分組，對不同組患者的超聲心動圖和實驗室指標進行一系列統計分析，探索IDCM合并PAH的危險因素，以期為IDCM甚至是左心疾病合并PAH的診斷、治療和預后評價提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年10月至2019年10月在本院住院且確診為IDCM的患者82例為研究對象，其中男63例，女19例。所有患者均符合相關指南推薦的IDCM的診斷標準[10]。

1.2方法 收集患者的性別、年齡及入院時的心率、收縮壓和舒張壓等一般臨床資料。收集患者入院首次檢測的相關實驗室指標，如血紅蛋白(Hb)、中性粒細胞、淋巴細胞(Lym)、中性粒細胞淋巴細胞比值(NLR)和紅細胞分布寬度(RDW)、腦鈉肽(BNP)、總膽紅素(TBIL)、結合膽紅素(DBIL)、直接膽紅素(IBIL)、胱抑素C(Cys C)、尿酸和高密度脂蛋白(HDL)等。收集患者的超聲心動圖指標，如左室射血分數(LVEF)、TVR、左室舒張末期內徑(LVEDD)、右室內徑(RVD)、左房內徑(LAD)、肺動脈內徑(PAD)、主動脈內徑(AOD)、PAD/AOD、舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環運動速度的比值(E/E′)并通過以上超聲心動圖指標數據計算肺動脈楔壓(PCWP)。參照《肺動脈高壓診斷和治療指南》[1]，依據TVR和其他PAH超聲心動圖表現進行PAH發生的可能性分級，將82例確診為IDCM的患者分為低度可能性組32例，中度可能性組25例，高度可能性組25例。

2 結 果

2.1一般資料比較 3組患者年齡、性別及入院時的心率、收縮壓、舒張壓等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.23組患者超聲心動圖和相關實驗室指標比較 結果顯示，隨著PAH發生可能性的增加，LAD、LVEDD、PAD、PAD/AOD、RDW，以及BNP、TBIL、DBIL、IBIL水平升高；LVEF、Lym，以及HDL水平降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；3組RVD、AOD、E/E′、PCWP，以及Hb、中性粒細胞、NLR、Cys C、尿酸水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 3組患者一般資料比較

表2 3組患者超聲心動圖及血生化標志物相關指標比較

2.33組患者超聲心動圖、相關實驗室指標與PAH發生可能性的相關性分析 結果顯示，LAD、LVEDD、PAD、PAD/AOD、RDW、BNP、TBIL、IBIL、DBIL、NLR、尿酸與PAH發生的可能性均呈正相關，LVEF、Lym、HDL與PAH發生的可能性均呈負相關(P<0.05)，其中LVEF、PAD、BNP、TBIL、IBIL、DBIL與PAH發生的相關性較高(r=-0.463、0.459、0.430、0.464、0.440、0.482，P<0.05)，見表3。

表3 3組患者超聲心動圖、相關實驗室指標與PAH發生可能性的相關性分析

續表3 3組患者超聲心動圖、相關實驗室指標與PAH發生可能性的相關性分析

2.4ROC曲線分析各項指標對PAH的診斷價值 結果顯示，超聲心動圖指標中LVEF對PAH發生的高度可能性有較高診斷價值[曲線下面積(AUC)為0.729，P=0.001]，LAD、PAD、PAD/AOD對預測PAH發生的高度可能性的診斷價值較低(AUC<0.700，P<0.05)；相關實驗室指標中Lym、BNP、TBIL、IBIL、DBIL、HDL對預測PAH發生的高度可能性有較高診斷價值(AUC>0.700，P<0.05)，其中TBIL的診斷價值最高(AUC為0.790，P<0.05)。RDW對預測PAH發生的高度可能性的診斷價值較低(AUC為0.686，P=0.008)。見表4。

2.5多因素Logistic回歸分析PAH發生的影響因素 結果顯示，PAD、RDW、Lym、HDL是PAH發生的影響因素，見表5。

2.6ROC曲線分析4項指標單獨或聯合診斷的價值 將PAD、RDW、Lym、HDL聯合檢測行ROC曲線分析，其AUC為0.881，靈敏度為0.833，特異度為0.825，聯合診斷效能最高，見表6。

表4 ROC曲線分析各項指標對PAH的診斷價值

表5 多因素Logistic回歸分析PAH發生的影響因素

表6 ROC曲線分析4項指標單獨或聯合診斷的價值

續表6 ROC曲線分析4項指標單獨或聯合診斷的價值

3 討 論

PAH由多種疾病導致，是以累及肺循環血管床而使肺血管阻力不斷增加為特征的惡性肺血管疾病，最終往往致使右心衰竭，預后較差。PAH-LHD是PAH中最常見的類型，也是研究最多的類型。以往國內外PAH-LHD的研究多選取多種疾病所引起的心力衰竭患者，本研究單純收集了IDCM患者，排除了肺源性和心源性疾病等因素對肺動脈壓力造成的影響。右心導管檢查是PAH診斷的“金標準”，但為有創檢查，目前多主張用超聲心動圖來評估患者是否出現PAH，并且有研究開始致力于篩選非侵入性生物學標志物來評估PAH發生的危險程度和指導臨床治療。本研究采用2015年《肺動脈高壓診斷和治療指南》[1]，通過TVR及其他超聲心動圖結果對IDCM患者進行PAH發生的可能性分級，分析超聲心動圖指標和相關實驗室指標，為IDCM甚至是左心疾病合并PAH的診斷、治療及預后評價提供新的策略，以期更好地指導臨床實踐。

本研究將82例IDCM患者依據PAH發生的可能性分為3組，其中中、高度可能性組占比為60.98%。有研究表明，收縮性心力衰竭的患者有40%～75%合并出現PAH[11]。劉楊清等[12]采用右心導管檢查發現左室收縮功能不全患者中有67%合并出現PAH，與本研究結果相符。本研究對3組患者的年齡、性別，以及入院時的心率、收縮壓、舒張壓等一般資料進行比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。既往有研究發現心力衰竭患者的一般資料與PAH發生無相關性[6,12]，但也有研究發現年齡越大，越易合并PAH，女性是心力衰竭患者合并PAH的危險因素[13]。這些研究結果不同的原因可能與引起心力衰竭的原發病不同，樣本數量大小有差異有關。

IDCM為左室收縮功能障礙性疾病。LVEF<45%是IDCM的1項診斷標準[10]。本研究發現LVEF與PAH的發生呈負相關(r=-0.463，P<0.05)，對PAH的發生有較高的預測價值。LAD、LVEED與PAH的發生均呈正相關(r=0.418、0.287，P<0.05)，但LAD與PAH發生的相關性更高，分析原因可能是左房壁相對于左室壁更薄，對肺血流動力學的變化更加敏感[8]。本研究發現PAD/AOD隨PAH發生可能性的增加而增加，與PAH發生的可能性呈正相關(r=0.373，P=0.001)。郭麗敏等[14]對雄性大鼠注射百合堿溶液建立PAH模型，造模4周后，與對照組比較，PAH組的PAD/AOD增加，差異有統計學意義(P>0.05)。2015年《肺動脈高壓診斷和治療指南》指出PAD增寬是PAH的間接征象，PAD>25 mm可懷疑存在PAH[1]。本研究中PAD隨著PAH發生的可能性增加而增寬，與PAH發生的可能性呈正相關(r=0.459，P<0.001)，且是PAH發生的影響因素。

由于右心導管檢查為有創檢查，近年來較多研究致力于篩選非侵入性生物學標志物來評估PAH發生的危險和指導治療。已有研究表明，BNP、RDW、膽紅素、NLR、尿酸和Cys C等均與PAH的嚴重程度相關[14]。本研究中多因素Logistic回歸分析結果顯示，PAD、RDW、Lym、HDL是PAH發生的影響因素。聯合檢測4項指標，其AUC為0.881，靈敏度為0.833，特異度為0.825，其靈敏度和特異度較某項指標單獨檢測高。

BNP通常被作為心力衰竭預后的標志物，與PAH的發生和預后密切相關。靳鵬等[15]研究發現，BNP水平與肺動脈收縮壓呈正相關，在LHD患者中BNP>200 pg/mL時其預測PAH發生的靈敏度為0.874，特異度為0.630。本研究發現BNP水平與PAH發生的可能性呈正相關，BNP>448.35 pg/mL時預測PAH發生的靈敏度為0.880，特異度為0.561。

RDW是反映紅細胞體積異質性的參數，與患者的心血管疾病預后相關[16]。XI等[17]在研究特發性PAH患者時發現當RDW<13.65%(靈敏度為0.899，特異度為0.527，AUC為0.747)時預后較好。本研究發現，RDW與PAH發生的可能性呈正相關，RDW>13.25%時預測PAH發生的靈敏度為0.480，特異度為0.912。RDW是IDCM患者合并PAH的影響因素。RDW與PAH發生相關的原因可能是鐵代謝紊亂通過氧化應激等多種途徑引起肺血管重構，促進PAH的發生、發展[18]。

膽紅素為檢測肝功能的指標，當心力衰竭患者出現肝淤血時其水平可升高。TAKEDA等[19]對特發性PAH和結締組織疾病相關PAH進行研究并隨訪發現，血清TBIL>12 mg/L時，可預測死亡風險。本研究發現TBIL預測PAH的約登指數優于DBIL和IBIL，TBIL>21.30 μmol/L時預測PAH的靈敏度為0.880，特異度為0.684，與同類研究結果相符[15]。

NLR是1項能夠反映炎性反應的標志物，在PAH的發生、發展中起到重要的作用。有研究探索了NLR與PAH患者病情和預后的相關性，單因素分析發現NLR與患者的病死率相關[20]。溫林芳等[21]將101例患者按照NLR分為死亡組和生存組，單因素和多因素Cox回歸分析發現，2組Lym、 NLR水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。而本研究中，NLR水平組間比較，差異無統計學意義(P=0.116)，但Lym水平組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，與PAH發生的可能性呈負相關(r=-0.403，P<0.001)，對PAH的發生有較高的預測價值(AUC=0.754)，是IDCM患者合并PAH的影響因素。

載脂蛋白作為脂質代謝過程中最為重要的物質，其按照密度分為高、中、低、極低密度脂蛋白和乳糜微粒。劉玲燕等[22]在研究中通過比較低氧組和正常氧組的野生型小鼠總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)水平發現，低氧組的HDL水平和HDL/LDL較正常氧組降低，提示低氧誘導的脂質代謝異常參與低氧性PAH的形成。而本研究發現HDL與PAH發生的可能性呈負相關(r=-0.300，P=0.007)，對PAH的發生有較高的預測價值(AUC=0.732)。所以HDL與PAH的關系有待進一步研究。

尿酸和Cys C是檢測腎功能的指標，有研究發現其與PAH的發生、發展相關[16]。而本研究中Cys C、尿酸水平組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。尿酸與PAH發生的可能性相關，但相關性較小(r=0.261，P=0.018)；而Cys C與PAH發生的可能性無關(r=0.213，P=0.054)。

綜上所述，IDCM患者隨著PAH發生的可能性增加，某些超聲心動圖指標和相關實驗室指標變化較大。雖然目前右心導管檢查仍是診斷PAH的“金標準”，但當PAD、RDW、Lym、HDL達到最佳臨界值時應高度懷疑IDCM患者合并PAH，上述4項指標可為IDCM甚至是左心疾病合并PAH的診斷、治療和預后評價提供依據。